Il morbo d’Alzheimer (AD), causa principale di demenza senile, è una malattia neurodegenerativa che colpisce prevalentemente gli anziani, provocando perdita di memoria, diminuzione delle capacità cognitive e disorientamento. Tra gli effetti riscontrati in pazienti affetti da AD vi è una forte degenerazione di neuroni colinergici in numerose aree del sistema nervoso centrale, tra cui quelle preposte al controllo dei processi di apprendimento e memoria, come l’ippocampo, lo striato e la corteccia cerebrale. Dal punto di vista neuropatologico, segni caratteristici dell’AD, sono costituiti dalla presenza nel parenchima cerebrale di “placche senili”, formazioni extracellulari costituite da depositi di proteina -amiloide (A), formatisi da processi di “cleavage” di una proteina precursore ad opera di enzimi come le β- (BACE-1) e γ-secretasi, e di ammassi o grovigli neurofibrillari a localizzazione intracellulare. L’approccio correntemente usato per il controllo della malattia consiste nel supplire, tramite agenti farmacologici, al deficit di neurotrasmettitori, soprattutto acetilcolina (ACh), per restaurare il corretto funzionamento cerebrale, secondo la cosiddetta “ipotesi colinergica”. Per questo motivo i principali agenti utilizzati attualmente in terapia appartengono alla famiglia degli inibitori dell’enzima acetilcolinesterasi (AChE), preposto alla degradazione metabolica di ACh nella fessura sinaptica. Tale tipo di approccio si limita solamente al trattamento palliativo di AD e non affronta gli aspetti eziologici multifattoriali di AD. Una strategia più recente, basata sul principio “one molecule-multiple targets”, prevede che una singola molecola sia in grado di colpire i diversi target biologici caratteristici di una patologia complessa come l’AD. Si è quindi cercato di applicare tale principio progettando e sintetizzando analoghi di caproctamina1 (1), in grado di interagire con i molteplici target biologici peculiari di AD.

Progettazione e sintesi di derivati poliamminici per il trattamento della malattia di Alzheimer

TUMIATTI, VINCENZO;MILELLI, ANDREA;MINARINI, ANNA;BOLOGNESI, MARIA LAURA;ROSINI, MICHELA;ANDRISANO, VINCENZA;BARTOLINI, MANUELA;MANCINI, FRANCESCO;RECANATINI, MAURIZIO;CAVALLI, ANDREA;COLIZZI, FRANCESCO;MELCHIORRE, CARLO
2007

Abstract

Il morbo d’Alzheimer (AD), causa principale di demenza senile, è una malattia neurodegenerativa che colpisce prevalentemente gli anziani, provocando perdita di memoria, diminuzione delle capacità cognitive e disorientamento. Tra gli effetti riscontrati in pazienti affetti da AD vi è una forte degenerazione di neuroni colinergici in numerose aree del sistema nervoso centrale, tra cui quelle preposte al controllo dei processi di apprendimento e memoria, come l’ippocampo, lo striato e la corteccia cerebrale. Dal punto di vista neuropatologico, segni caratteristici dell’AD, sono costituiti dalla presenza nel parenchima cerebrale di “placche senili”, formazioni extracellulari costituite da depositi di proteina -amiloide (A), formatisi da processi di “cleavage” di una proteina precursore ad opera di enzimi come le β- (BACE-1) e γ-secretasi, e di ammassi o grovigli neurofibrillari a localizzazione intracellulare. L’approccio correntemente usato per il controllo della malattia consiste nel supplire, tramite agenti farmacologici, al deficit di neurotrasmettitori, soprattutto acetilcolina (ACh), per restaurare il corretto funzionamento cerebrale, secondo la cosiddetta “ipotesi colinergica”. Per questo motivo i principali agenti utilizzati attualmente in terapia appartengono alla famiglia degli inibitori dell’enzima acetilcolinesterasi (AChE), preposto alla degradazione metabolica di ACh nella fessura sinaptica. Tale tipo di approccio si limita solamente al trattamento palliativo di AD e non affronta gli aspetti eziologici multifattoriali di AD. Una strategia più recente, basata sul principio “one molecule-multiple targets”, prevede che una singola molecola sia in grado di colpire i diversi target biologici caratteristici di una patologia complessa come l’AD. Si è quindi cercato di applicare tale principio progettando e sintetizzando analoghi di caproctamina1 (1), in grado di interagire con i molteplici target biologici peculiari di AD.
Atti del Convegno XVIII Convegno nazionale della Divisione di Chimica Farmaceutica della Società Chimica Italiana
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V. Tumiatti; A. Milelli; A. Minarini; M. L. Bolognesi; M. Rosini; V. Andrisano; M. Bartolini; F. Mancini; M. Recanatini; A. Cavalli; F. Colizzi; C. Melchiorre
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