Tra le numerose patologie cardiache, grande importanza rivestono le aritmie associate a morte cardiaca improvvisa la cui incidenza è stimata intorno a 1 su 1000 persone ogni anno sia in Usa che in Europa. La prevenzione di queste morti dovute ad aritmie può essere effettuata con l’uso di farmaci antiaritmici o con defibrillatori, che ristabiliscono il corretto ritmo cardiaco. L’aritmia cardiaca è una patologia caratterizzata da una anomalia del ritmo cardiaco che può riguardare l’origine, la frequenza o la conduzione degli impulsi attraverso il cuore e la sua incidenza cresce notevolmente con l’aumento dell’età. Lo scopo terapeutico nelle aritmie è quello di ridurre l’attività del pacemaker cardiaco e/o di modificare la conduzione o refrattarietà in circuiti di rientro per disattivare propagazioni circolari dell’impulso. I farmaci antiaritmici sono suddivisi in 4 classi e sono caratterizzati in base ai loro effetti elettrofisiologici sul potenziale d’azione, essi possono esplicare la loro azione mediante meccanismi differenti. I composti appartenenti alle quattro classi di antiaritmici hanno strutture chimiche generalmente molto eterogenee. Recentemente abbiamo studiato l’attività di nuovi derivati chinolizidinici,1 analoghi dei farmaci antiaritmici di classe 1, bloccanti dei canali del Na+. Questi canali sono responsabili della genesi della fase di ascesa del potenziale d’azione miocardico ed hanno un ruolo centrale nell’eccitabilità delle cellule cardiache. Considerando la forte attività antiaritmica dei composti di classe 1 già conosciuti, come lidocaina e procainamide, sono state apportate delle modifiche strutturali, al fine di aumentarne l’attività. Sono stati quindi progettati e sintetizzati quattro gruppi di composti antiaritmici analoghi della lidocaina (vedi figura), caratterizzati dalla presenza di un anello chinolizidinico voluminoso, altamente lipofilo e fortemente basico (anello della lupinina), in sostituzione della catena dialchilaminoalchilica flessibile, che caratterizza molti composti di classe 1 e 3. Ognuno di questi quattro gruppi di composti condivide un sostituente aromatico peculiare di lidocaina (ArNH─CO─CH2─), mexiletina e amiodarone (Ar─O─CH2─) e procainamide (Ar─CONH─CH2─), ma tutti hanno in comune l’anello fortemente basico della chinidina. Il profilo farmacologico di tutti i composti è stato studiato per l’attività antiaritmica su atrio sinistro isolato di cavia guidato ad 1 Hz e posto all’interno di un campo elettrico alternato variabile. Per poter disporre di una più ampia caratterizzazione cardiovascolare i nuovi composti, così come chinidina, lidocaina, procainamide e amiodarone, sono stati valutati per l’attività inotropa, cronotropa (rispettivamente su atrio sinistro e destro) l’attività calcio-antagonista (strips di aorta di cavia depolarizzati con K+). Per i composti più interessanti 5, 6 e 10, il profilo cardiaco è stato arricchito valutando la loro influenza sui parametri ECG nel cuore isolato perfuso per via retrograda secondo Langendorff. Dai risultati di questi studi, si può concludere che il composto 5, che appartiene al gruppo degli eteri, mostra un interessante profilo cardiovascolare: è infatti dotato di una significativa efficacia e potenza antiaritmica con effetti inotropo, cronotropo e vasorilassante scarsi. Un profilo di questo tipo potrebbe essere clinicamente utile perché effetti inotropi e cronotropi negativi pronunciati possono indurre aritmie secondarie al focus controllato. Il composto 3, appartenente al gruppo delle anilidi, ed il composto 12, incluso nel gruppo delle benzammidi, hanno manifestato la maggiore potenza antiaritmica che però è accompagnata da un effetto inotropo negativo pronunciato. Il composto 5, proprio per la mancanza di effetti inotropo, cronotropo e vasorilassante, è risultato essere il più interessante della serie. Esso infatti merita un più approfondito studio biologico e potrebbe fungere...
Valutazione dell'attività antiaritmica di nuovi composti correlati alla chinidina e alla lidocaina / P. Ioan; R. Budriesi; A. Chiarini. - STAMPA. - (2009), pp. 66-67. (Intervento presentato al convegno Workshop delle unità operative dell’Istituto Nazionale per le Ricerche Cardiovascolari tenutosi a Parma nel 18-19 giugno 2009).
Valutazione dell'attività antiaritmica di nuovi composti correlati alla chinidina e alla lidocaina
IOAN, PIERFRANCO;BUDRIESI, ROBERTA;CHIARINI, ALBERTO
2009
Abstract
Tra le numerose patologie cardiache, grande importanza rivestono le aritmie associate a morte cardiaca improvvisa la cui incidenza è stimata intorno a 1 su 1000 persone ogni anno sia in Usa che in Europa. La prevenzione di queste morti dovute ad aritmie può essere effettuata con l’uso di farmaci antiaritmici o con defibrillatori, che ristabiliscono il corretto ritmo cardiaco. L’aritmia cardiaca è una patologia caratterizzata da una anomalia del ritmo cardiaco che può riguardare l’origine, la frequenza o la conduzione degli impulsi attraverso il cuore e la sua incidenza cresce notevolmente con l’aumento dell’età. Lo scopo terapeutico nelle aritmie è quello di ridurre l’attività del pacemaker cardiaco e/o di modificare la conduzione o refrattarietà in circuiti di rientro per disattivare propagazioni circolari dell’impulso. I farmaci antiaritmici sono suddivisi in 4 classi e sono caratterizzati in base ai loro effetti elettrofisiologici sul potenziale d’azione, essi possono esplicare la loro azione mediante meccanismi differenti. I composti appartenenti alle quattro classi di antiaritmici hanno strutture chimiche generalmente molto eterogenee. Recentemente abbiamo studiato l’attività di nuovi derivati chinolizidinici,1 analoghi dei farmaci antiaritmici di classe 1, bloccanti dei canali del Na+. Questi canali sono responsabili della genesi della fase di ascesa del potenziale d’azione miocardico ed hanno un ruolo centrale nell’eccitabilità delle cellule cardiache. Considerando la forte attività antiaritmica dei composti di classe 1 già conosciuti, come lidocaina e procainamide, sono state apportate delle modifiche strutturali, al fine di aumentarne l’attività. Sono stati quindi progettati e sintetizzati quattro gruppi di composti antiaritmici analoghi della lidocaina (vedi figura), caratterizzati dalla presenza di un anello chinolizidinico voluminoso, altamente lipofilo e fortemente basico (anello della lupinina), in sostituzione della catena dialchilaminoalchilica flessibile, che caratterizza molti composti di classe 1 e 3. Ognuno di questi quattro gruppi di composti condivide un sostituente aromatico peculiare di lidocaina (ArNH─CO─CH2─), mexiletina e amiodarone (Ar─O─CH2─) e procainamide (Ar─CONH─CH2─), ma tutti hanno in comune l’anello fortemente basico della chinidina. Il profilo farmacologico di tutti i composti è stato studiato per l’attività antiaritmica su atrio sinistro isolato di cavia guidato ad 1 Hz e posto all’interno di un campo elettrico alternato variabile. Per poter disporre di una più ampia caratterizzazione cardiovascolare i nuovi composti, così come chinidina, lidocaina, procainamide e amiodarone, sono stati valutati per l’attività inotropa, cronotropa (rispettivamente su atrio sinistro e destro) l’attività calcio-antagonista (strips di aorta di cavia depolarizzati con K+). Per i composti più interessanti 5, 6 e 10, il profilo cardiaco è stato arricchito valutando la loro influenza sui parametri ECG nel cuore isolato perfuso per via retrograda secondo Langendorff. Dai risultati di questi studi, si può concludere che il composto 5, che appartiene al gruppo degli eteri, mostra un interessante profilo cardiovascolare: è infatti dotato di una significativa efficacia e potenza antiaritmica con effetti inotropo, cronotropo e vasorilassante scarsi. Un profilo di questo tipo potrebbe essere clinicamente utile perché effetti inotropi e cronotropi negativi pronunciati possono indurre aritmie secondarie al focus controllato. Il composto 3, appartenente al gruppo delle anilidi, ed il composto 12, incluso nel gruppo delle benzammidi, hanno manifestato la maggiore potenza antiaritmica che però è accompagnata da un effetto inotropo negativo pronunciato. Il composto 5, proprio per la mancanza di effetti inotropo, cronotropo e vasorilassante, è risultato essere il più interessante della serie. Esso infatti merita un più approfondito studio biologico e potrebbe fungere...I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
