COMBINAZIONE DI EPZ-5676 E SORAFENIB COME NUOVA STRATEGIA TERAPEUTICA PER IL TRATTAMENTO DELLE LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI PEDIATRICHE

Le traslocazioni di MLL, presenti in oltre il 20% delle AML pediatriche, si associano a prognosi sfavorevole. Pertanto, continui sforzi sono necessari per identificare nuove terapie efficaci per questi pazienti. EPZ- 5676 è un inibitore di DOT1L, metiltranferasi con attività leucemogenica in presenza di riarrangiamenti di MLL (MLL-r). Sorafenib è un inibitore di tirosino-chinasi, tra cui FLT3, frequentemente utilizzato nel trattamento dei pazienti MLL-r. Scopo dello studio è la valutazione degli effetti citotossici e biologici della combinazione EPZ-5676 e Sorafenib. Sono state utilizzate linee cellulari con o senza MLL-r, e cellule primarie ottenute da pazienti AML pediatrici con MLL-r. Sono stati valutati gli effetti citotossici e biologici dei singoli farmaci e della loro combinazione mediante analisi citofluorimetriche, Western Blotting e RQ-PCR. EPZ-5676 inibisce DOT1L inducendo demetilazione del target H3k79 in tutte le cellule, ma la proliferazione cellulare è significativamente inibita solo nelle cellule MOLM13 e nOMO1 (MLL-r) e OCI-AML3 (non MLL-r). Ciò si associa ad induzione dell’apoptosi o effetti citostatici. EPZ-5676 riduce l’espressione dei geni HOXA9, MEIS1 e FLT3 in tutte le cellule; STAT5 e c-Myc nelle cellule MLL-r. Inoltre, EPZ-5676 modula parzialmente le vie di sopravvivenza PI3k/Akt e MAPk. La combinazione EPZ-5676 e Sorafenib risulta sinergica nelle linee cellulari (anche in assenza di MLL-r) e nelle cellule primarie, in cui induce un significativo incremento dell’apoptosi. In conclusione, gli effetti di EPZ-5676 non sembrano dipendere esclusivamente dalla presenza di MLL-r. Inoltre, EPZ-5676 è sinergico con Sorafenib, suggerendo un nuovo approccio terapeutico per il trattamento dei pazienti pediatrici affetti da AML.