La costitutiva attività tirosin-cinasica della proteina chimerica p210bcr-abl ha un ruolo centrale nella patogenesi e nella progressione della Leucemia Mieloide Cronica (LMC). Interagendo con molteplici circuiti di trasduzione del segnale mitogenico essa inibisce l'adesione delle cellule leucemiche allo stroma midollare, abroga i checkpoints del ciclo cellulare e induce resistenza all'apoptosi. Ciò che si osserva è un'abnorme espansione dell'ematopoiesi leucemica sulla controparte normale e l'instabilità genomica che ne condiziona l'evoluzione da un fenotipo normale, caratterizzante la fase cronica, ad un fenotipo trasformato tipico della crisi blastica. I risultati dello studio qui presentato indicano che la costitutiva attività tirosin-cinasica di p210bcr-abl ha effetti su molteplici segnali coinvolti nella via intrinseca e nella via estrinseca della apoptosi e convergenti sulla integrità della membrana mitocondriale. L'espressione di un costrutto sensibile in temperatura di Bcr-Abl in progenitori ematopoietici clonali (32D) e l'esposizione ad un inibitore specifico dell'attività tirosin-cinasica di p210bcr-abl (STI571) ci ha permesso di individuare il ruolo della proteina chimerica nella fase decisionale dell'apoptosi. P210bcr-abl causa l'overespressione dei segnali anti-apoptotici Bcl-2 e Bcl-xL, previene l'attivazione dei segnali pro-apoptotici Bid, Bad e Bax, impedendo la formazione di omodimeri ed eterodimeri tra gli stessi membri della famiglia BcI-2 a livello della membrana mitocondriale. Tale condizione blocca il rilascio di citocromo-c e di altri fattori apoptogeni dal mitocondrio. La formazione dell'apoptosoma risulta pertanto inibita, così come la cascata caspasica mitocondrio-dipendente. La definizione dei circuiti biomolecolari coinvolti nella resistenza alla morte apoptotica ha un impatto importante nel trattamento della LMC: può infatti aiutare ad identificare bersagli farmacologici rilevanti per la terapia della malattia in associazione all'inibizione dell'attività tirosin-cinasica di p210bcr-abl.
Mancini M., Brusa G., Pagnotta E., Zuffa E., Santucci M.A (2005). La tirosin-cinasi del prodotto p210 di bcr-abl sopprime l'apoptosi mitocondrio dipendente. BOLOGNA : s.n.
La tirosin-cinasi del prodotto p210 di bcr-abl sopprime l'apoptosi mitocondrio dipendente
SANTUCCI, MARIA ALESSANDRA
2005
Abstract
La costitutiva attività tirosin-cinasica della proteina chimerica p210bcr-abl ha un ruolo centrale nella patogenesi e nella progressione della Leucemia Mieloide Cronica (LMC). Interagendo con molteplici circuiti di trasduzione del segnale mitogenico essa inibisce l'adesione delle cellule leucemiche allo stroma midollare, abroga i checkpoints del ciclo cellulare e induce resistenza all'apoptosi. Ciò che si osserva è un'abnorme espansione dell'ematopoiesi leucemica sulla controparte normale e l'instabilità genomica che ne condiziona l'evoluzione da un fenotipo normale, caratterizzante la fase cronica, ad un fenotipo trasformato tipico della crisi blastica. I risultati dello studio qui presentato indicano che la costitutiva attività tirosin-cinasica di p210bcr-abl ha effetti su molteplici segnali coinvolti nella via intrinseca e nella via estrinseca della apoptosi e convergenti sulla integrità della membrana mitocondriale. L'espressione di un costrutto sensibile in temperatura di Bcr-Abl in progenitori ematopoietici clonali (32D) e l'esposizione ad un inibitore specifico dell'attività tirosin-cinasica di p210bcr-abl (STI571) ci ha permesso di individuare il ruolo della proteina chimerica nella fase decisionale dell'apoptosi. P210bcr-abl causa l'overespressione dei segnali anti-apoptotici Bcl-2 e Bcl-xL, previene l'attivazione dei segnali pro-apoptotici Bid, Bad e Bax, impedendo la formazione di omodimeri ed eterodimeri tra gli stessi membri della famiglia BcI-2 a livello della membrana mitocondriale. Tale condizione blocca il rilascio di citocromo-c e di altri fattori apoptogeni dal mitocondrio. La formazione dell'apoptosoma risulta pertanto inibita, così come la cascata caspasica mitocondrio-dipendente. La definizione dei circuiti biomolecolari coinvolti nella resistenza alla morte apoptotica ha un impatto importante nel trattamento della LMC: può infatti aiutare ad identificare bersagli farmacologici rilevanti per la terapia della malattia in associazione all'inibizione dell'attività tirosin-cinasica di p210bcr-abl.I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
