Molecular mechanisms of cardiotoxicity induced by anthracyclines and by radiotherapy

Il sistema cardiovascolare, con le sue peculiari caratteristiche di scarsa capacità rigenerativa ed enorme sensibilità allo stress ossidativo, è tra i principali bersagli delle tossicità indotte dalla chemioterapia e dalla radioterapia. Tra i chemioterapici, le Antracicline rappresentano un inequivocabile modello di cardiotossicità, essendone ben caratterizzati i fattori di rischio, l’epidemiologia e i principali meccanismi patogenetici. La cardiotossicità indotta da Antracicline è in gran parte dei casi ascrivibile ad una cardiopatia dilatativa a prevalente disfunzione sistolica, identificata tramite ecocardiografia come una riduzione di 10 punti della frazione di eiezione (LVEF) rispetto al valore basale o comunque < 50%. La patogenesi del danno cardiaco indotto da antracicline coinvolge meccanismi patogenetici diversi da quelli responsabili dell’attività antineoplastica. Tra questi, lo stress ossidativo, la disfunzione mitocondriale, l’alterazione del pool dei fosfati ad alta energia, la deregolazione del calcio intracellulare e l’alterazione dei pathways trascrizionali coinvolti nel normale funzionamento cardiaco sono tra i più importanti meccanismi coinvolti. La conseguente riduzione dell’efficienza metabolica ed energetica della cellula comporta una riduzione della funzionalità dei sarcomeri e un aumento dell’indice apoptotico cardiomiocitario; tali alterazioni determinano una disfunzione miocardica che progredisce verso l’insufficienza cardiaca conclamata. Trattamenti radioterapici del torace e del mediastino, analogamente alle antracicline, sono in grado di causare danni a livello cardiaco, che, mediamente, si manifestano ad anni dall’irradiamento. Essendo coinvolti il miocardio, i vasi coronarici e il pericardio, le manifestazioni di tale cardiotossicità sono molteplici: la più importante è, senza dubbio, la fibrosi del miocardio che conduce a cardiomiopatia e scompensa cardiaco. Alla base della comparsa di cardiotossicità indotta da radiazioni vi sono diversi meccanismi fisiopatologici: infiammazione e attivazione di numerose citochine, tra cui interleuchine, fattori di crescita tissutali e molecole di adesione; aumento della produzione di radicali liberi a livello tissutale; comparsa di danno microvascolare, con conseguente ipossia tissutale. Tali meccanismi culminano con l’attivazione di fibroblasti e miofibroblasti e quindi con l’aumento di matrice collagenica e fibrosi; questi processi sono tipici del danno a carico di miocardio e pericardio. A livello coronarico, invece, si assiste ad aumento della formazione di placche ateromasiche che coinvolgono, contrariamente ai normali processi ateromasici, principalmente vasi di piccolo e medio calibro.