Attenzione: i dati modificati non sono ancora stati salvati. Per confermare inserimenti o cancellazioni di voci è necessario confermare con il tasto SALVA/INSERISCI in fondo alla pagina
CRIS Current Research Information System
Medulloblastoma (MB) comprises a group of heterogeneous paediatric embryonal neoplasms of the hindbrain with strong linksto early development of the hindbrain(1-4). Mutations that activate Sonic hedgehog signalling lead to Sonic hedgehog MB in the upper rhombic lip (RL) granule cell lineage(5-8). By contrast, mutationsthat activate WNT signalling lead to WNT MB in the lower RL9,10. However, little is known about the more commonly occurringgroup 4 (G4) MB, which isthought to arise in the unipolar brush cell lineage(3,4). Here we demonstrate that somatic mutationsthat cause G4 MB converge on the core binding factor alpha (CBFA) complex and mutually exclusive alterations that affect CBFA2T2, CBFA2T3, PRDM6, UTX and OTX2. CBFA2T2 is expressed early in the progenitor cells ofthe cerebellar RL subventricular zone in Homo sapiens, and G4 MB transcriptionally resembles these progenitors but are stalled in developmental time. Knockdown of OTX2in model systems relieves this differentiation blockade, which allows MB cellsto spontaneously proceed along normal developmental differentiation trajectories. The specific nature ofthe split human RL, which is destined togenerate most ofthe neurons in the human brain, and its high level of susceptible EOMES(+)K167(+) unipolar brush cell progenitor cells probably predisposes our speciesto the development of G4 MB.
Hendrikse, L.D., Haldipur, P., Saulnier, O., Millman, J., Sjoboen, A.H., Erickson, A.W., et al. (2022). Failure of human rhombic lip differentiation underlies medulloblastoma formation. NATURE, 609(7929), 1021-1028 [10.1038/s41586-022-05215-w].
Failure of human rhombic lip differentiation underlies medulloblastoma formation
Hendrikse, Liam D;Haldipur, Parthiv;Saulnier, Olivier;Millman, Jake;Sjoboen, Alexandria H;Erickson, Anders W;Ong, Winnie;Gordon, Victor;Coudière-Morrison, Ludivine;Mercier, Audrey L;Shokouhian, Mohammad;Suárez, Raúl A;Ly, Michelle;Borlase, Stephanie;Scott, David S;Vladoiu, Maria C;Farooq, Hamza;Sirbu, Olga;Nakashima, Takuma;Nambu, Shohei;Funakoshi, Yusuke;Bahcheli, Alec;Diaz-Mejia, J Javier;Golser, Joseph;Bach, Kathleen;Phuong-Bao, Tram;Skowron, Patryk;Wang, Evan Y;Kumar, Sachin A;Balin, Polina;Visvanathan, Abhirami;Lee, John J Y;Ayoub, Ramy;Chen, Xin;Chen, Xiaodi;Mungall, Karen L;Luu, Betty;Bérubé, Pierre;Wang, Yu C;Pfister, Stefan M;Kim, Seung-Ki;Delattre, Olivier;Bourdeaut, Franck;Doz, François;Masliah-Planchon, Julien;Grajkowska, Wieslawa A;Loukides, James;Dirks, Peter;Fèvre-Montange, Michelle;Jouvet, Anne;French, Pim J;Kros, Johan M;Zitterbart, Karel;Bailey, Swneke D;Eberhart, Charles G;Rao, Amulya A N;Giannini, Caterina;Olson, James M;Garami, Miklós;Hauser, Peter;Phillips, Joanna J;Ra, Young S;de Torres, Carmen;Mora, Jaume;Li, Kay K W;Ng, Ho-Keung;Poon, Wai S;Pollack, Ian F;López-Aguilar, Enrique;Gillespie, G Yancey;Van Meter, Timothy E;Shofuda, Tomoko;Vibhakar, Rajeev;Thompson, Reid C;Cooper, Michael K;Rubin, Joshua B;Kumabe, Toshihiro;Jung, Shin;Lach, Boleslaw;Lolascon, Achille;Ferrucci, Veronica;de Antonellis, Pasqualino;Zollo, Massimo;Cinalli, Giuseppe;Robinson, Shenandoah;Stearns, Duncan S;Van Meir, Erwin G;Porrati, Paola;Finocchiaro, Gaetano;Massimino, Maura;Carlotti, Carlos G;Faria, Claudia C;Roussel, Martine F;Boop, Frederick;Chan, Jennifer A;Aldinger, Kimberly A;Razavi, Ferechte;Silvestri, Evelina;McLendon, Roger E;Thompson, Eric M;Ansari, Marc;Garre, Maria L;Chico, Fernando;Eguía, Pilar;Pérezpeña, Mario;Morrissy, A Sorana;Cavalli, Florence M G;Wu, Xiaochong;Daniels, Craig;Rich, Jeremy N;Jones, Steven J M;Moore, Richard A;Marra, Marco A;Huang, Xi;Reimand, Jüri;Sorensen, Poul H;Wechsler-Reya, Robert J;Weiss, William A;Pugh, Trevor J;Garzia, Livia;Kleinman, Claudia L;Stein, Lincoln D;Jabado, Nada;Malkin, David;Ayrault, Olivier;Golden, Jeffrey A;Ellison, David W;Doble, Brad;Ramaswamy, Vijay;Werbowetski-Ogilvie, Tamra E;Suzuki, Hiromichi;Millen, Kathleen J;Taylor, Michael D
2022
Abstract
Medulloblastoma (MB) comprises a group of heterogeneous paediatric embryonal neoplasms of the hindbrain with strong linksto early development of the hindbrain(1-4). Mutations that activate Sonic hedgehog signalling lead to Sonic hedgehog MB in the upper rhombic lip (RL) granule cell lineage(5-8). By contrast, mutationsthat activate WNT signalling lead to WNT MB in the lower RL9,10. However, little is known about the more commonly occurringgroup 4 (G4) MB, which isthought to arise in the unipolar brush cell lineage(3,4). Here we demonstrate that somatic mutationsthat cause G4 MB converge on the core binding factor alpha (CBFA) complex and mutually exclusive alterations that affect CBFA2T2, CBFA2T3, PRDM6, UTX and OTX2. CBFA2T2 is expressed early in the progenitor cells ofthe cerebellar RL subventricular zone in Homo sapiens, and G4 MB transcriptionally resembles these progenitors but are stalled in developmental time. Knockdown of OTX2in model systems relieves this differentiation blockade, which allows MB cellsto spontaneously proceed along normal developmental differentiation trajectories. The specific nature ofthe split human RL, which is destined togenerate most ofthe neurons in the human brain, and its high level of susceptible EOMES(+)K167(+) unipolar brush cell progenitor cells probably predisposes our speciesto the development of G4 MB.
I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/11585/900190
Attenzione
Attenzione! I dati visualizzati non sono stati sottoposti a validazione da parte dell'ateneo
Citazioni
32
57
52
social impact
Conferma cancellazione
Sei sicuro che questo prodotto debba essere cancellato?
simulazione ASN
Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2023-2025 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.