La malattia di Pelizaeus-Merzbacher (PMD, OMIM 312080) è classificata tra le leucodistrofie ipomielinizzanti a trasmissione genetica ben definita [1], X-linked dovuta a mutazione del gene della proteina proteolipidica (PLP in Xq22) [2]. E’ clinicamente caratterizzata da nistagmo rotatorio, spasticità progressiva, atassia, movimenti coreoatetosici e ritardo mentale [3]. In accordo con l’istopatologia della malattia che comprende (a) riduzione o assenza della mielina nella sostanza bianca del SNC ed in particolare in sede periventricolare, (b) presenza di pattern “tigroide” ovvero aree mielinizzate e (c) conservazione di una normale morfologia di neuroni ed assoni, la RM cerebrale evidenzia perdita del contrasto tra sostanza bianca e grigia nelle sequenze T1 ed iperintensità della sostanza bianca cerebrale nelle sequenze T2. Le indagini di neuroimaging funzionale dimostrano un processo non solo ipo ma anche dismielinizzante della PMD per la presenza di alterazioni compatibili con aumento nella densità neuroassonale, da riduzione dell’oligodendroglia e dalla presenza di astrogliosi [4-5]. Le mutazioni che possono coinvolgere il gene PLP sono prevalentemente duplicazioni (60-70%) e mutazioni puntiformi tipo missense, nonsense, frameshift e di splicing (20%), con un effetto dosaggio sulla severità della patologia nelle prime, ed una correlazione con la conservazione nell’evoluzione del sito nelle seconde. E’ possibile osservare femmine affette in età adulta, madri di soggetti con fenotipo meno severo, effetto di una parziale inattivazione delle cellule con X mutato [6]. Sono stati osservati casi con fenotipo clinico tipico di PMD in assenza di difetto genetico di PLP, classificati come forme like della patologia (PMDL) ed ereditarietà autosomica recessiva. In letteratura, è stata dimostrata l’associazione della PMDL con mutazioni (missense, nonsense, frameshift) del gene GJA12 sul cromosoma 1q41-q42 che codifica per una proteina gap-junction α12 (o connessina 46.6) [7]. Sebbene in alcuni report venga riportata una minore progressione dei sintomi, una migliore conservazione delle funzioni cognitive, un coinvolgimento del SNP ed una parziale mielinizzazione del tratto cortico-spinale nella PMDL, non sono stati attualmente identificati chiari elementi clinico-strumentali che possano permetterci di differenziare le due forme ed indirizzare le indagini genetiche [8-9-10]. Verranno presentati due casi clinici.

Pelizaeus-Merzbacher: aspetti clinici, genetici e di neuroimaging

GARONE, CATERINA;SALERNO, GRAZIA GABRIELLA;MONTI, MORENA;FRANZONI, EMILIO
2007

Abstract

La malattia di Pelizaeus-Merzbacher (PMD, OMIM 312080) è classificata tra le leucodistrofie ipomielinizzanti a trasmissione genetica ben definita [1], X-linked dovuta a mutazione del gene della proteina proteolipidica (PLP in Xq22) [2]. E’ clinicamente caratterizzata da nistagmo rotatorio, spasticità progressiva, atassia, movimenti coreoatetosici e ritardo mentale [3]. In accordo con l’istopatologia della malattia che comprende (a) riduzione o assenza della mielina nella sostanza bianca del SNC ed in particolare in sede periventricolare, (b) presenza di pattern “tigroide” ovvero aree mielinizzate e (c) conservazione di una normale morfologia di neuroni ed assoni, la RM cerebrale evidenzia perdita del contrasto tra sostanza bianca e grigia nelle sequenze T1 ed iperintensità della sostanza bianca cerebrale nelle sequenze T2. Le indagini di neuroimaging funzionale dimostrano un processo non solo ipo ma anche dismielinizzante della PMD per la presenza di alterazioni compatibili con aumento nella densità neuroassonale, da riduzione dell’oligodendroglia e dalla presenza di astrogliosi [4-5]. Le mutazioni che possono coinvolgere il gene PLP sono prevalentemente duplicazioni (60-70%) e mutazioni puntiformi tipo missense, nonsense, frameshift e di splicing (20%), con un effetto dosaggio sulla severità della patologia nelle prime, ed una correlazione con la conservazione nell’evoluzione del sito nelle seconde. E’ possibile osservare femmine affette in età adulta, madri di soggetti con fenotipo meno severo, effetto di una parziale inattivazione delle cellule con X mutato [6]. Sono stati osservati casi con fenotipo clinico tipico di PMD in assenza di difetto genetico di PLP, classificati come forme like della patologia (PMDL) ed ereditarietà autosomica recessiva. In letteratura, è stata dimostrata l’associazione della PMDL con mutazioni (missense, nonsense, frameshift) del gene GJA12 sul cromosoma 1q41-q42 che codifica per una proteina gap-junction α12 (o connessina 46.6) [7]. Sebbene in alcuni report venga riportata una minore progressione dei sintomi, una migliore conservazione delle funzioni cognitive, un coinvolgimento del SNP ed una parziale mielinizzazione del tratto cortico-spinale nella PMDL, non sono stati attualmente identificati chiari elementi clinico-strumentali che possano permetterci di differenziare le due forme ed indirizzare le indagini genetiche [8-9-10]. Verranno presentati due casi clinici.
XXXIII Congresso Nazionale della Societá Italiana di Neurologia Pediatrica
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Caterina Garone; Grazia Gabriella Salerno; Morena Monti; Valentina Marchiani; Emilio Franzoni.
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