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Abstract
Ablepharon macrostomia syndrome (AMS) and Barber-Say syndrome (BSS) are rare congenital ectodermal dysplasias characterized by similar clinical features. To establish the genetic basis of AMS and BSS, we performed extensive clinical phenotyping, whole exome and candidate gene sequencing, and functional validations. We identified a recurrent de novo mutation in TWIST2 in seven independent AMS-affected families, as well as another recurrent de novo mutation affecting the same amino acid in ten independent BSS-affected families. Moreover, a genotype-phenotype correlation was observed, because the two syndromes differed based solely upon the nature of the substituting amino acid: a lysine at TWIST2 residue 75 resulted in AMS, whereas a glutamine or alanine yielded BSS. TWIST2 encodes a basic helix-loop-helix transcription factor that regulates the development of mesenchymal tissues. All identified mutations fell in the basic domain of TWIST2 and altered the DNA-binding pattern of Flag-TWIST2 in HeLa cells. Comparison of wild-type and mutant TWIST2 expressed in zebrafish identified abnormal developmental phenotypes and widespread transcriptome changes. Our results suggest that autosomal-dominant TWIST2 mutations cause AMS or BSS by inducing protean effects on the transcription factor's DNA binding.
Recurrent Mutations in the Basic Domain of TWIST2 Cause Ablepharon Macrostomia and Barber-Say Syndromes / Marchegiani, Shannon; Davis, Taylor; Tessadori, Federico; Van Haaften, Gijs; Brancati, Francesco; Hoischen, Alexander; Huang, Haigen; Valkanas, Elise; Pusey, Barbara; Schanze, Denny; Venselaar, Hanka; Vulto-Van Silfhout, Anneke T.; Wolfe, Lynne A.; Tifft, Cynthia J.; Zerfas, Patricia M.; Zambruno, Giovanna; Kariminejad, Ariana; Sabbagh-Kermani, Farahnaz; Lee, Janice; Tsokos, Maria G.; Lee, Chyi-Chia R.; Ferraz, Victor; Da Silva, Eduarda Morgana; Stevens, Cathy A.; Roche, Nathalie; Bartsch, Oliver; Farndon, Peter; Bermejo-Sanchez, Eva; Brooks, Brian P.; Maduro, Valerie; Dallapiccola, Bruno; Ramos, Feliciano J.; Chung, Hon-Yin Brian; Le Caignec, Cédric; Martins, Fabiana; Jacyk, Witold K.; Mazzanti, Laura; Brunner, Han G.; Bakkers, Jeroen; Lin, Shuo; Malicdan, May Christine V.; Boerkoel, Cornelius F.; Gahl, William A.; De Vries, Bert B.A.; Van Haelst, Mieke M.; Zenker, Martin; Markello, Thomas C.. - In: AMERICAN JOURNAL OF HUMAN GENETICS. - ISSN 0002-9297. - ELETTRONICO. - 97:1(2015), pp. 99-110. [10.1016/j.ajhg.2015.05.017]
Recurrent Mutations in the Basic Domain of TWIST2 Cause Ablepharon Macrostomia and Barber-Say Syndromes
Marchegiani, Shannon;Davis, Taylor;Tessadori, Federico;Van Haaften, Gijs;Brancati, Francesco;Hoischen, Alexander;Huang, Haigen;Valkanas, Elise;Pusey, Barbara;Schanze, Denny;Venselaar, Hanka;Vulto Van Silfhout, Anneke T.;Wolfe, Lynne A.;Tifft, Cynthia J.;Zerfas, Patricia M.;Zambruno, Giovanna;Kariminejad, Ariana;Sabbagh Kermani, Farahnaz;Lee, Janice;Tsokos, Maria G.;Lee, Chyi Chia R.;Ferraz, Victor;Da Silva, Eduarda Morgana;Stevens, Cathy A.;Roche, Nathalie;Bartsch, Oliver;Farndon, Peter;Bermejo Sanchez, Eva;Brooks, Brian P.;Maduro, Valerie;Dallapiccola, Bruno;Ramos, Feliciano J.;Chung, Hon Yin Brian;Le Caignec, Cédric;Martins, Fabiana;Jacyk, Witold K.;MAZZANTI, LAURA;Brunner, Han G.;Bakkers, Jeroen;Lin, Shuo;Malicdan, May Christine V.;Boerkoel, Cornelius F.;Gahl, William A.;De Vries, Bert B. A.;Van Haelst, Mieke M.;Zenker, Martin;Markello, Thomas C.
2015
Abstract
Abstract
Ablepharon macrostomia syndrome (AMS) and Barber-Say syndrome (BSS) are rare congenital ectodermal dysplasias characterized by similar clinical features. To establish the genetic basis of AMS and BSS, we performed extensive clinical phenotyping, whole exome and candidate gene sequencing, and functional validations. We identified a recurrent de novo mutation in TWIST2 in seven independent AMS-affected families, as well as another recurrent de novo mutation affecting the same amino acid in ten independent BSS-affected families. Moreover, a genotype-phenotype correlation was observed, because the two syndromes differed based solely upon the nature of the substituting amino acid: a lysine at TWIST2 residue 75 resulted in AMS, whereas a glutamine or alanine yielded BSS. TWIST2 encodes a basic helix-loop-helix transcription factor that regulates the development of mesenchymal tissues. All identified mutations fell in the basic domain of TWIST2 and altered the DNA-binding pattern of Flag-TWIST2 in HeLa cells. Comparison of wild-type and mutant TWIST2 expressed in zebrafish identified abnormal developmental phenotypes and widespread transcriptome changes. Our results suggest that autosomal-dominant TWIST2 mutations cause AMS or BSS by inducing protean effects on the transcription factor's DNA binding.
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/11585/527744
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La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.