Attualmente, oltre 6000 pazienti in Italia sono in attesa di un trapianto di rene (KT) [1]. La carenza di organi in tutto il mondo ha portato i pazienti che soffrono di malattie renali allo stadio terminale a rimanere in dialisi, il che riduce la loro qualità di vita e sopravvivenza e contribuisce ad alti costi sanitari. Per oltre 20 anni, l'uso di reni marginali, vale a dire donatori di criteri estesi (ECD), compreso anche l'approvvigionamento di organi da donazione dopo morte circolatoria (DCD), rappresenta una delle principali politiche utilizzate per aumentare il pool di donatori. I reni ECD sono vulnerabili e la lesione di conservazione potrebbe indurre complicazioni come la lesione da ischemia-riperfusione (IRI) e il rigetto acuto (AR). Durante l'ischemia, c'è un passaggio dal metabolismo aerobico a quello anaerobico, che porta a cambiamenti intracellulari: i livelli di adenosina trifosfato (ATP) diminuiscono, il calcio intracellulare e i protoni aumentano insieme alla permeabilità della membrana mitocondriale, aumenta la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e vengono rilasciati gli enzimi lisosomiali con conseguente rottura della struttura cellulare [2]. Inoltre, l'ipossia inibisce la fosforilazione ossidativa del glucosio; quindi, la glicolisi anaerobica rimane l'unica fonte di produzione ATP. La conversione del piruvato in lattato sovraccarica rapidamente le cellule con lattato e protoni. L'eccesso di protoni interrompe l'integrità della membrana fosfolipidica, mentre una carenza di ATP priva i trasportatori di ioni di carburante causando accumulo di ioni intracellulari e gonfiore cellulare; tutti questi eventi provocano cambiamenti morfologici cellulari [2]. La conservazione dei reni è stata ampiamente esplorata per molti anni nella ricerca sui trapianti. Attualmente, la conservazione statica a freddo (SCS) in una speciale soluzione di organo rimane la tecnica principale utilizzata per prevenire il gonfiore cellulare. È una procedura con esiti postoperatori soddisfacenti quando si utilizzano donatori con criteri standard. Al contrario, l'uso di SCS per gli organi ECD è limitato dall'aumento della mancata ripresa di funzionalità del graft (primary non function, PNF) a cui aggiungere le complicanze di ritardata funzionalità del graft definita come delayed graft funzion (DGF) [3]. Pertanto, nel campo dei trapianti, le attività di ricerca sono focalizzate su strategie alternative di conservazione degli organi esplorando la perfusione ipotermica (4-10 °C), sub-normotermica (20-25 °C) e normotermica (35-37 °C). Le principali azioni dell'MP sono la rimozione dei prodotti di scarto e la fornitura di substrati metabolici per la generazione di ATP e glutatione, che proteggono l’organo dai ROS. La temperatura, il supplemento di ossigeno e il tempo utilizzato nella perfusione degli organi sono argomenti di discussione e le condizioni scientifiche ottimali non sono state ancora dettagliate per la MP. Un nuovo approccio nella perfusione di organi è l'uso di MSC ed EV di derivazione MSC [4]. Le MSC sono cellule auto-rinnovanti multipotenti in grado di differenziare, modulare le risposte immunitarie e infiammatorie e promuovere la riparazione dei tessuti. Il loro potenziale terapeutico è stato enormemente esaltato dal rilascio di effettori solubili come l'EV. In un recente studio condotto sugli animali, sono stati utilizzati dei reni di ratti dopo morte circolatoria, sono state utilizzate EV di derivazione MSC e MSC durante la perfusione ipotermica (HMP) dimostrando la protezione degli organi contro il danno ischemico e la conservazione dei meccanismi enzimatici. Ruolo EV derivato da MSC / MSC nella riduzione del danno ischemico renale può anche essere studiato attraverso l'azione di CD73. Quest’ultimo idrolizza l'AMP rilasciato dalle cellule necrotiche e aumenta nel tessuto renale il carico di adenosina che è normalmente presente a basse concentrazioni nello spazio extracellulare. In condizioni ipossiche, un aumento della concentrazione di adenosina extracellulare riduce l'apoptosi, la necrosi tubulare, l'infiltrato infiammatorio e lo stress ossidativo [5]. Pertanto, l'adenosina è un potente antinfiammatorio, nonché un nucleoside essenziale per il metabolismo energetico della cellula.

Applicazioni innovative di vescicole extracellulari derivanti da cellule staminali mesenchimali a scopo di ricondizionamento di reni per il trapianto

MATTEO RAVAIOLI
2023

Abstract

Attualmente, oltre 6000 pazienti in Italia sono in attesa di un trapianto di rene (KT) [1]. La carenza di organi in tutto il mondo ha portato i pazienti che soffrono di malattie renali allo stadio terminale a rimanere in dialisi, il che riduce la loro qualità di vita e sopravvivenza e contribuisce ad alti costi sanitari. Per oltre 20 anni, l'uso di reni marginali, vale a dire donatori di criteri estesi (ECD), compreso anche l'approvvigionamento di organi da donazione dopo morte circolatoria (DCD), rappresenta una delle principali politiche utilizzate per aumentare il pool di donatori. I reni ECD sono vulnerabili e la lesione di conservazione potrebbe indurre complicazioni come la lesione da ischemia-riperfusione (IRI) e il rigetto acuto (AR). Durante l'ischemia, c'è un passaggio dal metabolismo aerobico a quello anaerobico, che porta a cambiamenti intracellulari: i livelli di adenosina trifosfato (ATP) diminuiscono, il calcio intracellulare e i protoni aumentano insieme alla permeabilità della membrana mitocondriale, aumenta la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e vengono rilasciati gli enzimi lisosomiali con conseguente rottura della struttura cellulare [2]. Inoltre, l'ipossia inibisce la fosforilazione ossidativa del glucosio; quindi, la glicolisi anaerobica rimane l'unica fonte di produzione ATP. La conversione del piruvato in lattato sovraccarica rapidamente le cellule con lattato e protoni. L'eccesso di protoni interrompe l'integrità della membrana fosfolipidica, mentre una carenza di ATP priva i trasportatori di ioni di carburante causando accumulo di ioni intracellulari e gonfiore cellulare; tutti questi eventi provocano cambiamenti morfologici cellulari [2]. La conservazione dei reni è stata ampiamente esplorata per molti anni nella ricerca sui trapianti. Attualmente, la conservazione statica a freddo (SCS) in una speciale soluzione di organo rimane la tecnica principale utilizzata per prevenire il gonfiore cellulare. È una procedura con esiti postoperatori soddisfacenti quando si utilizzano donatori con criteri standard. Al contrario, l'uso di SCS per gli organi ECD è limitato dall'aumento della mancata ripresa di funzionalità del graft (primary non function, PNF) a cui aggiungere le complicanze di ritardata funzionalità del graft definita come delayed graft funzion (DGF) [3]. Pertanto, nel campo dei trapianti, le attività di ricerca sono focalizzate su strategie alternative di conservazione degli organi esplorando la perfusione ipotermica (4-10 °C), sub-normotermica (20-25 °C) e normotermica (35-37 °C). Le principali azioni dell'MP sono la rimozione dei prodotti di scarto e la fornitura di substrati metabolici per la generazione di ATP e glutatione, che proteggono l’organo dai ROS. La temperatura, il supplemento di ossigeno e il tempo utilizzato nella perfusione degli organi sono argomenti di discussione e le condizioni scientifiche ottimali non sono state ancora dettagliate per la MP. Un nuovo approccio nella perfusione di organi è l'uso di MSC ed EV di derivazione MSC [4]. Le MSC sono cellule auto-rinnovanti multipotenti in grado di differenziare, modulare le risposte immunitarie e infiammatorie e promuovere la riparazione dei tessuti. Il loro potenziale terapeutico è stato enormemente esaltato dal rilascio di effettori solubili come l'EV. In un recente studio condotto sugli animali, sono stati utilizzati dei reni di ratti dopo morte circolatoria, sono state utilizzate EV di derivazione MSC e MSC durante la perfusione ipotermica (HMP) dimostrando la protezione degli organi contro il danno ischemico e la conservazione dei meccanismi enzimatici. Ruolo EV derivato da MSC / MSC nella riduzione del danno ischemico renale può anche essere studiato attraverso l'azione di CD73. Quest’ultimo idrolizza l'AMP rilasciato dalle cellule necrotiche e aumenta nel tessuto renale il carico di adenosina che è normalmente presente a basse concentrazioni nello spazio extracellulare. In condizioni ipossiche, un aumento della concentrazione di adenosina extracellulare riduce l'apoptosi, la necrosi tubulare, l'infiltrato infiammatorio e lo stress ossidativo [5]. Pertanto, l'adenosina è un potente antinfiammatorio, nonché un nucleoside essenziale per il metabolismo energetico della cellula.
2021
MATTEO RAVAIOLI
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