Il carcinoma tiroideo midollare (MTC) e non midollare [NMTC: forma papillare (PTC), follicolare (FTC), indifferenziata (UTC)] rappresenta la più comune trasformazione maligna del sistema endocrino. L'NMTC familiare (fNMTC) rappresenta il 3-7% dei tumori tiroidei, è associato al più alto rischio familiare tra tutti i tumori e mostra un'ereditarietà compatibile con un tratto autosomico dominante a penetranza incompleta. Abbiamo in precedenza mappato due loci di predisposizione: il primo, TCO (Thyroid tumor with Cell Oxyphilia) sul cr19p13.2; il secondo, NMTC1 (Non-Medullary Thyroid Carcinoma 1), sul cr2q21. Questo progetto sarà incentrato sullo studio di due fra le forme più aggressive di tumore tiroideo: il carcinoma ossifilico e la forma midollare. Essendo le forme meno responsive alle terapie disponibili, l'identificazione di nuovi target o una migliore comprensione dei meccanismi molecolari che portano alla formazione del tumore permetterà un approccio mirato ad una diagnosi e terapia specifica. Inoltre, un valore aggiunto del progetto è lo studio diretto di nuove molecole coinvolte nel trasporto dello Iodio e il loro potenziale utilizzo farmacologico. Gli oncocitomi tiroidei rappresentano un sottogruppo di tumori caratterizzati da cellule ossifiliche, ricche in mitocondri (tumori a cellule Hürthle, HCT). Precedenti studi biochimici indicano una probabile disfunzione mitocondriale alla base di HCT. Esperimenti preliminari sono stati svolti per misurare la velocità di crescita in terreno con galattosio, nelle cellule XTC-1 (tiroidee ossifiliche) e in cellule senza caratteristiche ossifiliche. In terreno con galattosio la glicolisi è molto rallentata e le cellule sono obbligate a utilizzare i mitocondri per produrre ATP (Robinson et al. 1992). Soltanto per le XTC-1 la crescita è risultata significativamente inibita e la produzione di ATP mediata dal Complesso I è diminuita. Questo dato è in accordo con i risultati di sequenziamento del DNA mitocondriale delle XTC-1: è stata identificata una nuova mutazione in ND1 che genera una proteina tronca. In parallelo, l'analisi dei geni candidati sul 19p13.2 ha rivelato un nuovo cambio nell'esone 9 di TIMM44, che corrisponde a un cambio missenso (P308Q) in una posizione molto conservata. Tim44 è parte del complesso mitocondriale di trasporto delle proteine codificate dal nucleo. Un approccio multidisciplinare come quello proposto in questo progetto potrà portare all'identificazione finale del suo ruolo generale in HCT. É fondamentale determinare se il fenotipo mitocondriale nei tumori ossifilici sia dovuto all'accumulo di mutazioni nel mtDNA o da difetti nel DNA nucleare. MTC è un'altra forma tumorale molto aggressiva, dovuta a mutazioni attivanti nel gene RET con un effetto "gain of function". Tuttavia, RET sembra trasmettere non solo segnali mitogeni ma anche pro-apoptotici (Bordeaux et al. 2003). Sono stati condotti diversi studi sulle vie mitogene attivate dalle mutazioni attivanti di RET, ma poco è noto su RET, apoptosi e sviluppo tumorale. Chiarire il ruolo di RET in questo sistema potrebbe essere molto importante per la diagnosi e il trattamento di pazienti con MTC.
G. Romeo (2006). Variabilità e funzione delle mutazioni mitocondriali in condizioni fisiologiche e patologiche.
Variabilità e funzione delle mutazioni mitocondriali in condizioni fisiologiche e patologiche
ROMEO, GIOVANNI
2006
Abstract
Il carcinoma tiroideo midollare (MTC) e non midollare [NMTC: forma papillare (PTC), follicolare (FTC), indifferenziata (UTC)] rappresenta la più comune trasformazione maligna del sistema endocrino. L'NMTC familiare (fNMTC) rappresenta il 3-7% dei tumori tiroidei, è associato al più alto rischio familiare tra tutti i tumori e mostra un'ereditarietà compatibile con un tratto autosomico dominante a penetranza incompleta. Abbiamo in precedenza mappato due loci di predisposizione: il primo, TCO (Thyroid tumor with Cell Oxyphilia) sul cr19p13.2; il secondo, NMTC1 (Non-Medullary Thyroid Carcinoma 1), sul cr2q21. Questo progetto sarà incentrato sullo studio di due fra le forme più aggressive di tumore tiroideo: il carcinoma ossifilico e la forma midollare. Essendo le forme meno responsive alle terapie disponibili, l'identificazione di nuovi target o una migliore comprensione dei meccanismi molecolari che portano alla formazione del tumore permetterà un approccio mirato ad una diagnosi e terapia specifica. Inoltre, un valore aggiunto del progetto è lo studio diretto di nuove molecole coinvolte nel trasporto dello Iodio e il loro potenziale utilizzo farmacologico. Gli oncocitomi tiroidei rappresentano un sottogruppo di tumori caratterizzati da cellule ossifiliche, ricche in mitocondri (tumori a cellule Hürthle, HCT). Precedenti studi biochimici indicano una probabile disfunzione mitocondriale alla base di HCT. Esperimenti preliminari sono stati svolti per misurare la velocità di crescita in terreno con galattosio, nelle cellule XTC-1 (tiroidee ossifiliche) e in cellule senza caratteristiche ossifiliche. In terreno con galattosio la glicolisi è molto rallentata e le cellule sono obbligate a utilizzare i mitocondri per produrre ATP (Robinson et al. 1992). Soltanto per le XTC-1 la crescita è risultata significativamente inibita e la produzione di ATP mediata dal Complesso I è diminuita. Questo dato è in accordo con i risultati di sequenziamento del DNA mitocondriale delle XTC-1: è stata identificata una nuova mutazione in ND1 che genera una proteina tronca. In parallelo, l'analisi dei geni candidati sul 19p13.2 ha rivelato un nuovo cambio nell'esone 9 di TIMM44, che corrisponde a un cambio missenso (P308Q) in una posizione molto conservata. Tim44 è parte del complesso mitocondriale di trasporto delle proteine codificate dal nucleo. Un approccio multidisciplinare come quello proposto in questo progetto potrà portare all'identificazione finale del suo ruolo generale in HCT. É fondamentale determinare se il fenotipo mitocondriale nei tumori ossifilici sia dovuto all'accumulo di mutazioni nel mtDNA o da difetti nel DNA nucleare. MTC è un'altra forma tumorale molto aggressiva, dovuta a mutazioni attivanti nel gene RET con un effetto "gain of function". Tuttavia, RET sembra trasmettere non solo segnali mitogeni ma anche pro-apoptotici (Bordeaux et al. 2003). Sono stati condotti diversi studi sulle vie mitogene attivate dalle mutazioni attivanti di RET, ma poco è noto su RET, apoptosi e sviluppo tumorale. Chiarire il ruolo di RET in questo sistema potrebbe essere molto importante per la diagnosi e il trattamento di pazienti con MTC.I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
