Telethon GGP19067-2019 - "Alla ricerca di nuovi bersagli terapeutici per contrastare l’ipomielinizzazione nell’AGC1 deficiency: uno studio multidisciplinare sui precursori delle cellule cerebrali".

La deficienza di AGC1 è una malattia genetica ultra-rara che porta a una grave encefalopatia infantile, causata da mutazioni del gene SLC25A12 che codifica per l’isoforma 1 del trasportatore mitocondriale di aspartato/glutammato (AGC1). I pazienti mostrano arresto psicomotorio, convulsioni, atrofia cerebrale e una diffusa ipomielinizzazione con marcata riduzione di N-Acetil-Aspartato (NAA), un precursore cruciale per la formazione di mielina nel cervello. Al momento non è disponibile alcuna cura e i meccanismi molecolari della malattia non sono ancora chiari. Abbiamo precedentemente dimostrato il ruolo di AGC1 nella regolazione della proliferazione dei precursori di neuroni e oligodendrociti, le principali cellule cerebrali coinvolte nella mielinizzazione e nella sintesi di NAA, spiegando i sintomi clinici dei pazienti. Il progetto ha lo scopo di chiarire i meccanismi che influenzano la disfunzione della mielinizzazione in nuovi e più appropriati modelli cellulari della malattia derivati da topi transgenici o dal differenziamento di cellule staminali indotte di pazienti. In questi modelli, identificheremo i meccanismi trascrizionali ed epigenetici, e le vie biochimiche cellulari alterate, usando sia approcci di biologia molecolare e computazionale, che bioenergetici e metabolomici. Questo approccio multidisciplinare aiuterà a svelare i meccanismi che portano all’alterato processo di mielinizzazione nella deficienza di AGC1, identificando così potenziali target per contrastare l'ipomielinizzazione e per sviluppare terapie più appropriate e personalizzate per i pazienti. Inoltre, considerando che questa patologia condivide molte caratteristiche cliniche con altre rare malattie neurologiche, inclusa l'ipomielinizzazione, questi target potrebbero essere testati anche in altre patologie simili.