La deficienza di AGC1 è una malattia genetica ultra-rara che porta a una grave encefalopatia infantile, causata da mutazioni del gene SLC25A12 che codifica per l’isoforma 1 del trasportatore mitocondriale di aspartato/glutammato (AGC1). I pazienti mostrano arresto psicomotorio, convulsioni, atrofia cerebrale e una diffusa ipomielinizzazione con marcata riduzione di N-Acetil-Aspartato (NAA), un precursore cruciale per la formazione di mielina nel cervello. Al momento non è disponibile alcuna cura e i meccanismi molecolari della malattia non sono ancora chiari. Abbiamo precedentemente dimostrato il ruolo di AGC1 nella regolazione della proliferazione dei precursori di neuroni e oligodendrociti, le principali cellule cerebrali coinvolte nella mielinizzazione e nella sintesi di NAA, spiegando i sintomi clinici dei pazienti. Il progetto ha lo scopo di chiarire i meccanismi che influenzano la disfunzione della mielinizzazione in nuovi e più appropriati modelli cellulari della malattia derivati da topi transgenici o dal differenziamento di cellule staminali indotte di pazienti. In questi modelli, identificheremo i meccanismi trascrizionali ed epigenetici, e le vie biochimiche cellulari alterate, usando sia approcci di biologia molecolare e computazionale, che bioenergetici e metabolomici. Questo approccio multidisciplinare aiuterà a svelare i meccanismi che portano all’alterato processo di mielinizzazione nella deficienza di AGC1, identificando così potenziali target per contrastare l'ipomielinizzazione e per sviluppare terapie più appropriate e personalizzate per i pazienti. Inoltre, considerando che questa patologia condivide molte caratteristiche cliniche con altre rare malattie neurologiche, inclusa l'ipomielinizzazione, questi target potrebbero essere testati anche in altre patologie simili.
Telethon GGP19067-2019 - "Alla ricerca di nuovi bersagli terapeutici per contrastare l’ipomielinizzazione nell’AGC1 deficiency: uno studio multidisciplinare sui precursori delle cellule cerebrali".
Barbara Monti
2022
Abstract
La deficienza di AGC1 è una malattia genetica ultra-rara che porta a una grave encefalopatia infantile, causata da mutazioni del gene SLC25A12 che codifica per l’isoforma 1 del trasportatore mitocondriale di aspartato/glutammato (AGC1). I pazienti mostrano arresto psicomotorio, convulsioni, atrofia cerebrale e una diffusa ipomielinizzazione con marcata riduzione di N-Acetil-Aspartato (NAA), un precursore cruciale per la formazione di mielina nel cervello. Al momento non è disponibile alcuna cura e i meccanismi molecolari della malattia non sono ancora chiari. Abbiamo precedentemente dimostrato il ruolo di AGC1 nella regolazione della proliferazione dei precursori di neuroni e oligodendrociti, le principali cellule cerebrali coinvolte nella mielinizzazione e nella sintesi di NAA, spiegando i sintomi clinici dei pazienti. Il progetto ha lo scopo di chiarire i meccanismi che influenzano la disfunzione della mielinizzazione in nuovi e più appropriati modelli cellulari della malattia derivati da topi transgenici o dal differenziamento di cellule staminali indotte di pazienti. In questi modelli, identificheremo i meccanismi trascrizionali ed epigenetici, e le vie biochimiche cellulari alterate, usando sia approcci di biologia molecolare e computazionale, che bioenergetici e metabolomici. Questo approccio multidisciplinare aiuterà a svelare i meccanismi che portano all’alterato processo di mielinizzazione nella deficienza di AGC1, identificando così potenziali target per contrastare l'ipomielinizzazione e per sviluppare terapie più appropriate e personalizzate per i pazienti. Inoltre, considerando che questa patologia condivide molte caratteristiche cliniche con altre rare malattie neurologiche, inclusa l'ipomielinizzazione, questi target potrebbero essere testati anche in altre patologie simili.I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
