INTRODUZIONE La sindrome dell'intestino irritabile (IBS) è una frequente patologia funzionale gastrointestinale, caratterizzata da fastidio o dolore addominale ed alterazioni dell'alvo. L'IBS viene tradizionalmente considerato un disordine della motilità gastrointestinale e della sensibilità viscerale, associato ad anomalie psicologiche in assenza di alterazioni strutturali. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che la mucosa intestinale di pazienti con IBS contiene aumentati livelli di mediatori infiammatori e presenta rilevanti alterazioni nel metabolismo della serotonina (5-HT). Questi fattori biologici di recente identificazione potrebbero essere responsabili delle alterazioni motorie e sensoriali dell'IBS. Dati ottenuti in modelli animali hanno dimostrato che l'infiammazione intestinale induce modificazioni fenotipiche nel sistema nervoso enterico (neuroplasticità) ed evoca alterazioni nel metabolismo della 5-HT [iperplasia delle cellule enterocromaffini (EC), alterazioni del rilascio di 5-HT e nella sua ricaptazione da parte del trasportatore selettivo della 5-HT (SERT)]. BASE SCIENTIFICA Fino ad ora, non ci sono dati sugli effetti dell'infiammazione sull'innervazione della mucosa o sul metabolismo della 5-HT in pazienti con IBS. L'identificazione di effetti indotti dall'infiammazione sui neuroni e gli ormoni (5-HT) che controllano le funzioni digestive e la sensibilità viscerale in pazienti con IBS potrebbe avere implicazioni fisiopatologiche e terapeutiche rilevanti. OBIETTIVI 1. Quantificazione di cellule infiammatorie e loro mediatori (istamina, triptasi, prostanoidi); analisi del metabolismo della 5-HT (EC, 5-HT, SERT) nella mucosa colica di pazienti con IBS e controlli. 2. Valutazione dell'impatto di mediatori infiammatori e della 5-HT, ottenuti dalla mucosa colica di pazienti con IBS, sulle risposte dei neuroni sensoriali estrinseci e dei motoneuroni intrinseci in preparati in vitro di ratto, cavia o uomo. 3. Caratterizzazione di eventi neuroplastici nella mucosa di pazienti con IBS e controlli (morfologici, sprouting neuronale ed espressione di fattori neuronali coinvolti nella trasmissione del dolore). 4. Valutazione dell'effetto della somministrazione a pazienti con IBS di farmaci anti-infiammatori (mesalazina, di-sodio cromoglicato) su aspetti infiammatori, neuronali e serotoninergici dell'IBS (studio fisiopatologico). DISEGNO SPERIMENTALE Inizialmente caratterizzeremo (con l'ausilio di questionari validati) pazienti affetti da IBS e controlli sani. Identificheremo e quantificheremo le cellule immunitarie (mastociti e linfociti T) e le EC mediante immunoistochimica (IHC) quantitativa su biopsie di colon ottenute con esame endoscopico. Quantificheremo con saggi immunoenzimatici (EIA) i mediatori (istamina, citochine, prostanoidi, proteasi) liberati in vitro dalle biopsie di colon. Valuteremo il metabolismo della serotonina attraverso IHC quantitativa delle EC, EIA della 5-HT e analisi del SERT mediante biologia molecolare (PCR), nonché l'impatto di questi mediatori sull'attività di neuroni sensoriali afferenti estrinseci e motoneuroni efferenti intrinseci in preparati isolati di intestino di ratto, cavia ed uomo o in gangli delle radici dorsali (DRG), mediante tecniche elettrofisiologiche, farmacologiche e di Ca2+ imaging. Valuteremo modificazioni fenotipiche dell'innervazione della mucosa di pazienti con IBS attraverso: a) IHC quantitativa (densità neuronale totale e neurotransmettitore-specifica [sostanza P (SP) e transient receptor potential vanilloid-1 (TRPV1)]; b) espressione delle proteine coinvolte nello sprouting neuronale [growth associated protein (GAP)-43] e nerve growth factor con IHC e western blot. Infine, in studi clinici fisiopatologici valuteremo l'effetto di mesalazina e sodio cromoglicato sul rilascio di mediatori di mucosa, sul metabolismo della 5-HT e sulle alterazioni neuroplastiche.
Tonini M., Barbara G., De Ponti F. (2007). Interazioni tra sistema serotoninergico e mediatori dell'infiammazione nella fisiopatologia della sindrome dell'intestino irritabile.
Interazioni tra sistema serotoninergico e mediatori dell'infiammazione nella fisiopatologia della sindrome dell'intestino irritabile
BARBARA, GIOVANNI;DE PONTI, FABRIZIO
2007
Abstract
INTRODUZIONE La sindrome dell'intestino irritabile (IBS) è una frequente patologia funzionale gastrointestinale, caratterizzata da fastidio o dolore addominale ed alterazioni dell'alvo. L'IBS viene tradizionalmente considerato un disordine della motilità gastrointestinale e della sensibilità viscerale, associato ad anomalie psicologiche in assenza di alterazioni strutturali. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che la mucosa intestinale di pazienti con IBS contiene aumentati livelli di mediatori infiammatori e presenta rilevanti alterazioni nel metabolismo della serotonina (5-HT). Questi fattori biologici di recente identificazione potrebbero essere responsabili delle alterazioni motorie e sensoriali dell'IBS. Dati ottenuti in modelli animali hanno dimostrato che l'infiammazione intestinale induce modificazioni fenotipiche nel sistema nervoso enterico (neuroplasticità) ed evoca alterazioni nel metabolismo della 5-HT [iperplasia delle cellule enterocromaffini (EC), alterazioni del rilascio di 5-HT e nella sua ricaptazione da parte del trasportatore selettivo della 5-HT (SERT)]. BASE SCIENTIFICA Fino ad ora, non ci sono dati sugli effetti dell'infiammazione sull'innervazione della mucosa o sul metabolismo della 5-HT in pazienti con IBS. L'identificazione di effetti indotti dall'infiammazione sui neuroni e gli ormoni (5-HT) che controllano le funzioni digestive e la sensibilità viscerale in pazienti con IBS potrebbe avere implicazioni fisiopatologiche e terapeutiche rilevanti. OBIETTIVI 1. Quantificazione di cellule infiammatorie e loro mediatori (istamina, triptasi, prostanoidi); analisi del metabolismo della 5-HT (EC, 5-HT, SERT) nella mucosa colica di pazienti con IBS e controlli. 2. Valutazione dell'impatto di mediatori infiammatori e della 5-HT, ottenuti dalla mucosa colica di pazienti con IBS, sulle risposte dei neuroni sensoriali estrinseci e dei motoneuroni intrinseci in preparati in vitro di ratto, cavia o uomo. 3. Caratterizzazione di eventi neuroplastici nella mucosa di pazienti con IBS e controlli (morfologici, sprouting neuronale ed espressione di fattori neuronali coinvolti nella trasmissione del dolore). 4. Valutazione dell'effetto della somministrazione a pazienti con IBS di farmaci anti-infiammatori (mesalazina, di-sodio cromoglicato) su aspetti infiammatori, neuronali e serotoninergici dell'IBS (studio fisiopatologico). DISEGNO SPERIMENTALE Inizialmente caratterizzeremo (con l'ausilio di questionari validati) pazienti affetti da IBS e controlli sani. Identificheremo e quantificheremo le cellule immunitarie (mastociti e linfociti T) e le EC mediante immunoistochimica (IHC) quantitativa su biopsie di colon ottenute con esame endoscopico. Quantificheremo con saggi immunoenzimatici (EIA) i mediatori (istamina, citochine, prostanoidi, proteasi) liberati in vitro dalle biopsie di colon. Valuteremo il metabolismo della serotonina attraverso IHC quantitativa delle EC, EIA della 5-HT e analisi del SERT mediante biologia molecolare (PCR), nonché l'impatto di questi mediatori sull'attività di neuroni sensoriali afferenti estrinseci e motoneuroni efferenti intrinseci in preparati isolati di intestino di ratto, cavia ed uomo o in gangli delle radici dorsali (DRG), mediante tecniche elettrofisiologiche, farmacologiche e di Ca2+ imaging. Valuteremo modificazioni fenotipiche dell'innervazione della mucosa di pazienti con IBS attraverso: a) IHC quantitativa (densità neuronale totale e neurotransmettitore-specifica [sostanza P (SP) e transient receptor potential vanilloid-1 (TRPV1)]; b) espressione delle proteine coinvolte nello sprouting neuronale [growth associated protein (GAP)-43] e nerve growth factor con IHC e western blot. Infine, in studi clinici fisiopatologici valuteremo l'effetto di mesalazina e sodio cromoglicato sul rilascio di mediatori di mucosa, sul metabolismo della 5-HT e sulle alterazioni neuroplastiche.I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
