La patogenesi di disordini neurodegenerativi legati all'invecchiamento, quali la malattia di Alzheimer e di Parkinson è di tipo multifattoriale e vede l’esistenza di una serie di eventi patogenetici che agiscono con un effetto a cascata, i quali possono instaurarsi e attivarsi in un punto qualsiasi della cascata stessa. Ciò spiega, in parte, perché le attuali terapie farmacologiche offrano solo benefici sintomatici, senza contribuire all'arresto della progressiva perdita neuronale. In particolare, il principio "un-farmaco-un-target" risulta insufficiente, in quanto gli eventi patologici responsabili di morte neuronale possono agire in modo indipendente o concertato nel corso della patologia. Di conseguenza, l'impiego di un farmaco o di un cocktail di farmaci con molteplici proprietà farmacologiche potrebbe risultare più efficace. E’ ormai assodato che lo stress ossidativo, con produzione di ROS e RNS, la disfunzione mitocondriale e la modulazione delle vie di morte/sopravvivenza cellulare giocano un ruolo chiave nella perdita neuronale caratteristica delle patologie neurodegenerative. Pertanto, l’efficacia di nuovi promettenti strategie farmacologiche volte alla neuroprotezione dipenderà dalla disponibilità di molecole permeabili alla barriera ematoencefalica, in grado di interagire con molteplici bersagli. Un approccio innovativo per interventi preventivi/terapeutici nella neurodegenerazione legata allo stress ossidativo può essere attuato tramite modulazione delle difese cellulari endogene attraverso induttori chimici; tra questi gli isotiocianati di origine naturale come il sulforafane (SF), che hanno ottenuto grande attenzione nel campo della chemioprevenzione dei tumori. Recenti studi in vivo riportano, inoltre, effetti neuroprotettivi centrali di SF in condizioni di neurodegenerazione acuta. La proposta avanzata in questo progetto è orientata alla validazione del SF come potenziale agente neuroprotettivo con molteplici proprietà farmacologiche. I meccanismi di neuroprotezione verranno inizialmente studiati in linee cellulari di neuroblastoma umano, con un approccio sperimentale che permetterà di discriminare tra attività neuroprotettiva e/o capacità di recupero neuronale di SF, al seguito del trattamento con neurotossine specifiche o agenti ossidanti. I parametri di neurotossicità a livello cellulare che verranno indagati sono la morte neuronale in termini di apoptosi e/o necrosi e l'attivazione di vie di trasduzione del segnale di morte neuronale. Le linee cellulari neuronali rappresenteranno un utile strumento per lo studio dell'induzione dell’enzima ossido nitrico sintasi (NOS) e per valutare non solo la capacità di SF di modulare l'espressione di NOS e la produzione di RNS, e la concentrazione alla quale questo possibile effetto appare significativo, ma anche la capacità di SF di indurre una batteria di enzimi antiossidanti, quali quelli associati al GSH o le proteine del sistema dei vitageni quali l’eme ossigenasi e la tioredoxina reduttasi, che possano aumentare la resistenza delle cellule neuronali al danno ossidativo. Questo approccio sperimentale permetterà di identificare nuovi bersagli farmacologici, cellulari e molecolari di SF. Successivamente, e la prima volta, gli effetti neuroprotettivi di SF saranno valutati dopo somministrazione cronica in vivo in topi a senescenza accelerata (ceppo SAMP8). Questo modello animale permette di studiare la cascata di eventi cellulari e molecolari caratteristica di disordini neurodegenerativi legati all'invecchiamento. Saranno misurati parametri di danno neuronale, come i livelli di molecole ed enzimi ad attività antiossidante, in particolare gli enzimi GSH-correlati e i vitageni, l'attività di proteasi cisteiniche, e di morte neuronale. Inoltre, per la prima volta, gli effetti neuroprotettivi del trattamento cronico con SF saranno valutati nel tempo tramite la tomografia ad emissione di positroni per piccoli animali (Small Animal PET), allo scopo di definire le moda...

Nuove strategie farmacologiche con molecole di origine naturale per il contenimento della neurodegenerazione e la prevenzione di patologie neurodegenerative / CANTELLI FORTI G.. - (2007).

Nuove strategie farmacologiche con molecole di origine naturale per il contenimento della neurodegenerazione e la prevenzione di patologie neurodegenerative.

CANTELLI FORTI, GIORGIO
2007

Abstract

La patogenesi di disordini neurodegenerativi legati all'invecchiamento, quali la malattia di Alzheimer e di Parkinson è di tipo multifattoriale e vede l’esistenza di una serie di eventi patogenetici che agiscono con un effetto a cascata, i quali possono instaurarsi e attivarsi in un punto qualsiasi della cascata stessa. Ciò spiega, in parte, perché le attuali terapie farmacologiche offrano solo benefici sintomatici, senza contribuire all'arresto della progressiva perdita neuronale. In particolare, il principio "un-farmaco-un-target" risulta insufficiente, in quanto gli eventi patologici responsabili di morte neuronale possono agire in modo indipendente o concertato nel corso della patologia. Di conseguenza, l'impiego di un farmaco o di un cocktail di farmaci con molteplici proprietà farmacologiche potrebbe risultare più efficace. E’ ormai assodato che lo stress ossidativo, con produzione di ROS e RNS, la disfunzione mitocondriale e la modulazione delle vie di morte/sopravvivenza cellulare giocano un ruolo chiave nella perdita neuronale caratteristica delle patologie neurodegenerative. Pertanto, l’efficacia di nuovi promettenti strategie farmacologiche volte alla neuroprotezione dipenderà dalla disponibilità di molecole permeabili alla barriera ematoencefalica, in grado di interagire con molteplici bersagli. Un approccio innovativo per interventi preventivi/terapeutici nella neurodegenerazione legata allo stress ossidativo può essere attuato tramite modulazione delle difese cellulari endogene attraverso induttori chimici; tra questi gli isotiocianati di origine naturale come il sulforafane (SF), che hanno ottenuto grande attenzione nel campo della chemioprevenzione dei tumori. Recenti studi in vivo riportano, inoltre, effetti neuroprotettivi centrali di SF in condizioni di neurodegenerazione acuta. La proposta avanzata in questo progetto è orientata alla validazione del SF come potenziale agente neuroprotettivo con molteplici proprietà farmacologiche. I meccanismi di neuroprotezione verranno inizialmente studiati in linee cellulari di neuroblastoma umano, con un approccio sperimentale che permetterà di discriminare tra attività neuroprotettiva e/o capacità di recupero neuronale di SF, al seguito del trattamento con neurotossine specifiche o agenti ossidanti. I parametri di neurotossicità a livello cellulare che verranno indagati sono la morte neuronale in termini di apoptosi e/o necrosi e l'attivazione di vie di trasduzione del segnale di morte neuronale. Le linee cellulari neuronali rappresenteranno un utile strumento per lo studio dell'induzione dell’enzima ossido nitrico sintasi (NOS) e per valutare non solo la capacità di SF di modulare l'espressione di NOS e la produzione di RNS, e la concentrazione alla quale questo possibile effetto appare significativo, ma anche la capacità di SF di indurre una batteria di enzimi antiossidanti, quali quelli associati al GSH o le proteine del sistema dei vitageni quali l’eme ossigenasi e la tioredoxina reduttasi, che possano aumentare la resistenza delle cellule neuronali al danno ossidativo. Questo approccio sperimentale permetterà di identificare nuovi bersagli farmacologici, cellulari e molecolari di SF. Successivamente, e la prima volta, gli effetti neuroprotettivi di SF saranno valutati dopo somministrazione cronica in vivo in topi a senescenza accelerata (ceppo SAMP8). Questo modello animale permette di studiare la cascata di eventi cellulari e molecolari caratteristica di disordini neurodegenerativi legati all'invecchiamento. Saranno misurati parametri di danno neuronale, come i livelli di molecole ed enzimi ad attività antiossidante, in particolare gli enzimi GSH-correlati e i vitageni, l'attività di proteasi cisteiniche, e di morte neuronale. Inoltre, per la prima volta, gli effetti neuroprotettivi del trattamento cronico con SF saranno valutati nel tempo tramite la tomografia ad emissione di positroni per piccoli animali (Small Animal PET), allo scopo di definire le moda...
2007
Nuove strategie farmacologiche con molecole di origine naturale per il contenimento della neurodegenerazione e la prevenzione di patologie neurodegenerative / CANTELLI FORTI G.. - (2007).
CANTELLI FORTI G.
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