Nel presente progetto di ricerca biennale mirato alla scoperta di lead antitumorali innovativi, si intende realizzare una piattaforma sperimentale che unisce la sintesi di nuove molecole, lo studio computazionale dei sistemi bersaglio e la determinazione attraverso opportuni saggi delle proprietà biologiche dei nuovi composti. I principali obiettivi che il progetto si pone sono: a) l’identificazione di nuovi candidati lead antitumorali attivi su sistemi di controllo del ciclo cellulare e della trascrizione genica; b) l’identificazione di nuove molecole utili come sonde chimiche per lo studio degli stessi sistemi; c) l’acquisizione di nuove conoscenze sugli aspetti molecolari delle interconnessioni esistenti tra i meccanismi di controllo del ciclo cellulare e quelli della trascrizione genica; d) una valutazione dell’applicabilità di approcci innovativi alla ricerca di nuovi candidati lead. Il contesto biologico all’interno del quale si inserisce la ricerca è quello riguardante i sistemi di controllo del ciclo cellulare e della trascrizione genica. I bersagli molecolari che si prenderanno inizialmente in considerazione in questo progetto sono proteine chiave per il funzionamento di questi sistemi, e, specificamente, le chinasi ciclina-dipendenti Cdk1, Cdk2 e Cdk7 coinvolte in processi regolatori del ciclo cellulare (tutte) e della trascrizione (Cdk7), enzimi quali istone deacetilasi (HDAC), acetiltransferasi (HAT) e metiltransferasi (HMT) responsabili assieme ad altri del rimodellamento cromatinico, e topoisomerasi I e II (Topo I/II), enzimi necessari per il controllo dello stato topologico del DNA e coinvolti anch’essi nelle modificazioni cromatiniche. Date le comprovate interconnessioni esistenti non solo tra i sistemi biologici di cui sopra, ma anche tra singole macromolecole o complessi proteici appartenenti ad uno o all’altro dei sistemi, questo progetto si propone di riunire e coordinare le ricerche che vari gruppi portano avanti in questo campo, in modo da ottimizzare il lavoro di ciascuna unità e inserirlo in un contesto di conoscenze più ampio nel quale possa essere più efficacemente sfruttato e valorizzato. Verranno sintetizzati sia derivati di lead noti all’interno delle unità di ricerca, che nuovi composti mirati a colpire determinati target e a svolgere azioni specifiche all’interno della cellula. Inoltre, saranno preparate librerie di molecole per le quali saranno prefissate soltanto caratteristiche generali (struttura simil-naturale o polieterociclica) e si cercherà di ottenere il massimo della diversità dei composti utilizzando adatti protocolli sintetici. Le attività computazionali saranno mirate sia alla progettazione di nuove molecole che allo studio delle caratteristiche strutturali 3D di bersagli molecolari complessi (complessi CDK/ciclina), con particolare riguardo all’interfaccia proteina-proteina. Le nuove molecole saranno saggiate per la loro abilità sia di colpire il bersaglio molecolare (saggi sui target in soluzione), che di dare i classici end point cellulari (citotossicità, apoptosi, differenziazione). Inoltre, si cercherà di indagare il modo d’azione dei composti più interessanti non soltanto in funzione della loro interazione con un singolo bersaglio molecolare, ma in un’ottica di biologia di sistema, cioè considerando anche l’insieme di relazioni che questo target intrattiene con altri partecipanti al sistema biologico. Questo permetterà sia di ottenere suggerimenti su come migliorare la potenza e la selettività delle molecole, che di avere indicazioni sul funzionamento del sistema studiato con la possibilità di identificare nuovi bersagli molecolari da colpire per modularlo.
Recanatini M. (2008). Strategie innovative per la scoperta di lead antitumorali: identificazione di nuovi composti attivi su sistemi molecolari di controllo del ciclo cellulare e della trascrizione genica.
Strategie innovative per la scoperta di lead antitumorali: identificazione di nuovi composti attivi su sistemi molecolari di controllo del ciclo cellulare e della trascrizione genica
RECANATINI, MAURIZIO
2008
Abstract
Nel presente progetto di ricerca biennale mirato alla scoperta di lead antitumorali innovativi, si intende realizzare una piattaforma sperimentale che unisce la sintesi di nuove molecole, lo studio computazionale dei sistemi bersaglio e la determinazione attraverso opportuni saggi delle proprietà biologiche dei nuovi composti. I principali obiettivi che il progetto si pone sono: a) l’identificazione di nuovi candidati lead antitumorali attivi su sistemi di controllo del ciclo cellulare e della trascrizione genica; b) l’identificazione di nuove molecole utili come sonde chimiche per lo studio degli stessi sistemi; c) l’acquisizione di nuove conoscenze sugli aspetti molecolari delle interconnessioni esistenti tra i meccanismi di controllo del ciclo cellulare e quelli della trascrizione genica; d) una valutazione dell’applicabilità di approcci innovativi alla ricerca di nuovi candidati lead. Il contesto biologico all’interno del quale si inserisce la ricerca è quello riguardante i sistemi di controllo del ciclo cellulare e della trascrizione genica. I bersagli molecolari che si prenderanno inizialmente in considerazione in questo progetto sono proteine chiave per il funzionamento di questi sistemi, e, specificamente, le chinasi ciclina-dipendenti Cdk1, Cdk2 e Cdk7 coinvolte in processi regolatori del ciclo cellulare (tutte) e della trascrizione (Cdk7), enzimi quali istone deacetilasi (HDAC), acetiltransferasi (HAT) e metiltransferasi (HMT) responsabili assieme ad altri del rimodellamento cromatinico, e topoisomerasi I e II (Topo I/II), enzimi necessari per il controllo dello stato topologico del DNA e coinvolti anch’essi nelle modificazioni cromatiniche. Date le comprovate interconnessioni esistenti non solo tra i sistemi biologici di cui sopra, ma anche tra singole macromolecole o complessi proteici appartenenti ad uno o all’altro dei sistemi, questo progetto si propone di riunire e coordinare le ricerche che vari gruppi portano avanti in questo campo, in modo da ottimizzare il lavoro di ciascuna unità e inserirlo in un contesto di conoscenze più ampio nel quale possa essere più efficacemente sfruttato e valorizzato. Verranno sintetizzati sia derivati di lead noti all’interno delle unità di ricerca, che nuovi composti mirati a colpire determinati target e a svolgere azioni specifiche all’interno della cellula. Inoltre, saranno preparate librerie di molecole per le quali saranno prefissate soltanto caratteristiche generali (struttura simil-naturale o polieterociclica) e si cercherà di ottenere il massimo della diversità dei composti utilizzando adatti protocolli sintetici. Le attività computazionali saranno mirate sia alla progettazione di nuove molecole che allo studio delle caratteristiche strutturali 3D di bersagli molecolari complessi (complessi CDK/ciclina), con particolare riguardo all’interfaccia proteina-proteina. Le nuove molecole saranno saggiate per la loro abilità sia di colpire il bersaglio molecolare (saggi sui target in soluzione), che di dare i classici end point cellulari (citotossicità, apoptosi, differenziazione). Inoltre, si cercherà di indagare il modo d’azione dei composti più interessanti non soltanto in funzione della loro interazione con un singolo bersaglio molecolare, ma in un’ottica di biologia di sistema, cioè considerando anche l’insieme di relazioni che questo target intrattiene con altri partecipanti al sistema biologico. Questo permetterà sia di ottenere suggerimenti su come migliorare la potenza e la selettività delle molecole, che di avere indicazioni sul funzionamento del sistema studiato con la possibilità di identificare nuovi bersagli molecolari da colpire per modularlo.I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
