TUMORI GASTROINTESTINALI STROMALI (GIST): STUDIO ISTOPATOLOGICO, IMMUNOISTOCHIMICO ED ULTRASTRUTTURALE IN 8 CANI

I tumori gastrointestinali stromali (GIST) sono nell’uomo e nel cane le più comuni neoplasie gastrointestinali mesenchimali maligne. Si descrivono i quadri istocitologici, immunoistochimici (IIC) ed ultrastrutturali di una casistica di GIST nel cane e si fornisce un aggiornamento sui relativi aspetti patogenetici e prognostici. La casistica studiata è composta di 8 cani; l’età media era 10,8 anni (range 9-14 anni), 4 maschi e 4 femmine; erano presenti tre meticci e singoli esemplari di razze diverse. Tutti i GIST erano localizzati a livello intestinale (4 duodeno, 1 ileo, 2 valvola ileocecale, 1 cieco), e si presentavano come masse intramurali compatte, di diametro variabile da 2 a 7 cm. In un caso è stata documentata la disseminazione metastatica al fegato. Il quadro istologico prevalente era caratterizzato da cellule fusiformi, fittamente stipate e disposte in fasci ad andamento irregolare, oppure da voluminose cellule di forma poligonale; il citoplasma era sempre intensamente eosinofilo, ed il nucleo ovoidale, spesso pleomorfo; l’attività mitotica variava da 4 a 16 mitosi/10hpf. Lo stroma interstiziale era molto scarso. L’IIC ha evidenziato in tutti i casi positività citoplasmatica intensa al CD117 ed alla vimentina, debole ed incostante all’actina (5 casi), e nessun segnale positivo per gli altri marker di differenziazione. La colorazione con MIB1 ha dimostrato una discreta attività proliferativa (5-16%). In due casi in cui era anche disponibile materiale citologico l’aspetto era quello di cellule monomorfe moderatamente coese, di forma allungata, con nucleo ovoidale e citoplasma fibrillare. L’osservazione ultrastrutturale evidenziava i caratteri di cellule mesenchimali poco differenziate, con la presenza sporadica di giunzioni simil-desmosomiali ed articolate interdigitazioni citoplasmatiche. I GIST derivano dalla trasformazione neoplastica delle cellule interstiziali di Cajal (ICC), cellule “pacemaker” interposte fra plessi mioenterici e tonaca muscolare con funzione di coordinamento della peristalsi. Caratteristica peculiare delle ICC è l’espressione del recettore di membrana KIT (CD117) appartenente alla famiglia delle tirosin-chinasi, la cui attivazione, normalmente collegata all’interazione col ligando SCF comporta, la trasduzione di segnali di proliferazione cellulare, differenziazione e/o apoptosi. L’espressione è mantenuta anche nei GIST, e ha valore probante nella diagnosi degli stessi, altrimenti difficilmente distinguibili da altre neoplasie mesenchimali. Studi retrospettivi hanno dimostrato, nell’uomo e nel cane, che gran parte delle neoplasie mesenchimali gastrointestinali, classificate come derivanti dal muscolo liscio con il solo esame istologico, esprimono il CD117 e sono pertanto da interpretare come GIST. Il frequente riscontro nei GIST di mutazioni del proto-oncogene c-kit codificante per il CD117, soprattutto a carico dell’esone 11 che codifica per il dominio iuxtamembranario, ha dimostrato l’importante ruolo patogenetico di tali mutazioni, responsabili della dimerizzazione costitutiva e attivazione del recettore KIT indipendente dall’interazione con il ligando. Sulla base dei dati attuali i GIST rappresentano nel cane il 5% delle neoplasie gastrointestinali primitive, ed insorgono in animali anziani, senza alcuna evidente predisposizione di sesso o di razza. Il ruolo delle mutazioni di c-kit nell’oncogenesi e nella progressione dei GIST ha suggerito la possibilità di utilizzare per la terapia farmaci inibitori delle tirosin-chinasi. Fra questi nell’uomo è particolarmente efficace l’imatinib, una piccola molecola derivata dalla 2-fenilamminopiridina che, legandosi alla tasca ATP nella porzione intracellulare di KIT, ne impedisce la fosforilazione bloccando la trasduzione al nucleo del segnale di attivazione.