Il glioblastoma multiforme rappresenta la forma più maligna dei tumori cerebrali. La prognosi è fatale con un tempo medio di sopravvivenza non superiore ai 12 mesi. Studi recenti hanno identificato nell'attivazione della chinasi Akt/PKB un ruolo importante nella tumorigenesi, crescita ed aumento del grado di malignità in questo tumore. La chinasi Akt/PKB inibisce il processo apoptotico attraverso l'inattivazione di BAD e dei fattori di trascrizione forkhead; inoltre, essa è coinvolta nella progressione del ciclo cellulare tramite regolazione diretta della Ciclina D1. Akt/PKB può quindi rappresentare un nuovo importante bersaglio nella strategia terapeutica del glioblastoma umano. La Fenretinide o N-(4-idrossifenil) retinamide è un derivato sintetico dell' acido retinoico, possiede bassa epatotossicità ed ha una buona tollerabilità in vivo. Interessante la sua composizione altamente lipofila che le permette di attraversare la barriera emato-encefalica. Numerosi studi hanno dimostrato la capacità di questo farmaco di indurre apoptosi in vitro e di poter esercitare effetti chemiopreventivi e terapeutici. Il meccanismo molecolare d'azione non è stato ancora del tutto chiarito. Fenretinide ha dimostrato di poter agire con meccanismi dipendenti e indipendenti dai recettori per i retinoidi e di indurre apoptosi tramite attivazione della cascata delle caspasi via ceramide e specie reattive dell'ossigeno. In leucemie, linfoblastomi, neuroblastomi e carcinomi mammari in vitro l'attività antiproliferativa del farmaco è associata ad una riduzione dell'espressione di Ciclina D1 e Cdk4. Entrambe queste molecole sono coinvolte nella tumorigenesi del glioblastoma e rappresentano bersagli molecolari del sistema Akt/PKB. Dati di letteratura indicano che Fenretinide inibisce la proliferazione in glioblastomi umani in vitro, con induzione di apoptosi mediata dalla caspasi 3. Qui sono riportati i risultati di uno studio teso alla individuazione dell’eventuale ruolo di AKT nel meccanismo molecolare dell’azione esercitata da Fenretinide nel glioblastoma umano. L'analisi è stata condotta in vitro in due linee cellulari di glioblastoma umano (CRS-A2 e A-172), esprimenti ciascuna alti livelli di Akt/PKB. E' stata valutata l'attività antiproliferativa di Fenretinide, non nota prima in queste linee tumorali, e confermata l'induzione di apoptosi, tramite attivazione della caspasi 3. In parallelo, mediante Western blotting, è stata condotta una analisi di espressione delle principali proteine coinvolte nel pathway di Akt/PKB. I risultati dimostrano inibizione della crescita indotta da Fenretinide, in entrambe le linee cellulari; il processo apoptotico viene attivato dal farmaco nella linea CRS-A2, con un meccanismo caspasi-3 dipendente. In parallelo all'inibizione della proliferazione cellulare si osservano una down-regolazione del complesso Ciclina D1/Cdk4, della p21CIP1 e di Akt/PKB: in questo caso, con una riduzione sia dei livelli basali di Akt, che della sua forma fosforilata. La chinasi Akt/PKB, di cui è noto il ruolo nel sostenere il fenotipo tumorale, quando costitutivamente attivata, si dimostra quindi bersaglio molecolare innovativo dell’azione di Fenretinide nel glioblastoma umano, aprendo la strada a nuove prospettive terapeutiche.

AKT come bersaglio molecolare dell'attività di fenretinide nel glioblastoma umano

GASPERI CAMPANI, ANNA;BAIOCCHI, DANIELA;RONCUZZI, LAURA
2006

Abstract

Il glioblastoma multiforme rappresenta la forma più maligna dei tumori cerebrali. La prognosi è fatale con un tempo medio di sopravvivenza non superiore ai 12 mesi. Studi recenti hanno identificato nell'attivazione della chinasi Akt/PKB un ruolo importante nella tumorigenesi, crescita ed aumento del grado di malignità in questo tumore. La chinasi Akt/PKB inibisce il processo apoptotico attraverso l'inattivazione di BAD e dei fattori di trascrizione forkhead; inoltre, essa è coinvolta nella progressione del ciclo cellulare tramite regolazione diretta della Ciclina D1. Akt/PKB può quindi rappresentare un nuovo importante bersaglio nella strategia terapeutica del glioblastoma umano. La Fenretinide o N-(4-idrossifenil) retinamide è un derivato sintetico dell' acido retinoico, possiede bassa epatotossicità ed ha una buona tollerabilità in vivo. Interessante la sua composizione altamente lipofila che le permette di attraversare la barriera emato-encefalica. Numerosi studi hanno dimostrato la capacità di questo farmaco di indurre apoptosi in vitro e di poter esercitare effetti chemiopreventivi e terapeutici. Il meccanismo molecolare d'azione non è stato ancora del tutto chiarito. Fenretinide ha dimostrato di poter agire con meccanismi dipendenti e indipendenti dai recettori per i retinoidi e di indurre apoptosi tramite attivazione della cascata delle caspasi via ceramide e specie reattive dell'ossigeno. In leucemie, linfoblastomi, neuroblastomi e carcinomi mammari in vitro l'attività antiproliferativa del farmaco è associata ad una riduzione dell'espressione di Ciclina D1 e Cdk4. Entrambe queste molecole sono coinvolte nella tumorigenesi del glioblastoma e rappresentano bersagli molecolari del sistema Akt/PKB. Dati di letteratura indicano che Fenretinide inibisce la proliferazione in glioblastomi umani in vitro, con induzione di apoptosi mediata dalla caspasi 3. Qui sono riportati i risultati di uno studio teso alla individuazione dell’eventuale ruolo di AKT nel meccanismo molecolare dell’azione esercitata da Fenretinide nel glioblastoma umano. L'analisi è stata condotta in vitro in due linee cellulari di glioblastoma umano (CRS-A2 e A-172), esprimenti ciascuna alti livelli di Akt/PKB. E' stata valutata l'attività antiproliferativa di Fenretinide, non nota prima in queste linee tumorali, e confermata l'induzione di apoptosi, tramite attivazione della caspasi 3. In parallelo, mediante Western blotting, è stata condotta una analisi di espressione delle principali proteine coinvolte nel pathway di Akt/PKB. I risultati dimostrano inibizione della crescita indotta da Fenretinide, in entrambe le linee cellulari; il processo apoptotico viene attivato dal farmaco nella linea CRS-A2, con un meccanismo caspasi-3 dipendente. In parallelo all'inibizione della proliferazione cellulare si osservano una down-regolazione del complesso Ciclina D1/Cdk4, della p21CIP1 e di Akt/PKB: in questo caso, con una riduzione sia dei livelli basali di Akt, che della sua forma fosforilata. La chinasi Akt/PKB, di cui è noto il ruolo nel sostenere il fenotipo tumorale, quando costitutivamente attivata, si dimostra quindi bersaglio molecolare innovativo dell’azione di Fenretinide nel glioblastoma umano, aprendo la strada a nuove prospettive terapeutiche.
XXVIII Congresso Nazionale SIP2006, Società Italiana di Patologia
124
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Gasperi-Campani A; Baiocchi D; Marti G; Roncuzzi L
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