Lo scopo di questa ricerca è la analisi bioinformatica e genetico-molecolare della espressione e dello splicing alternativo dei geni del cromosoma umano 21 (HC21), per comprendere il ruolo dei loro prodotti nella patogenesi della Sindrome di Down (DS). Lo splicing alternativo consiste nella produzione di differenti isoforme di mRNA a partire dallo stesso locus genico, e ha come conseguenza frequente la produzione di proteine strutturalmente e funzionalmente diverse codificate dallo stesso gene. In questo modo la medesima informazione genetica può essere espressa in modalità differenti, con un grande arricchimento della capacità codificante effettiva del genoma. Ricerche svolte negli ultimi anni hanno dimostrato che lo splicing alternativo è un fenomeno molto comune nei geni del genoma umano e in generale nei genomi dei vertebrati, può essere filogeneticamente conservato, è regolato in modo fine e le sue alterazioni sono correlate a svariate patologie. Poiché le differenze tra le varie forme di mRNA prodotte con questo meccanismo possono essere anche molto piccole, si rendono necessarie tecniche basate su una prima elaborazione bioinformatica della struttura delle isoforme e su una successiva analisi in vitro mediante ibridazione o amplificazione progettate in modo specifico per ciascuna isoforma. L'identificazione e l'analisi di tutti i geni di HC21 è al presente al centro dell'interesse negli studi volti a comprendere la patogenesi della DS, e include il problema di una revisione sistematica della modalità di espressione alternativa di tali geni. Gli obiettivi principali della ricerca sono: 1) Identificazione e caratterizzazione sistematica di isoforme di mRNA derivate da splicing alternativo di geni localizzati su HC21. 2) Studio della espressione differenziale delle isoforme di mRNA derivate da splicing alternativo. Saranno studiati con particolare riguardo i membri delle famiglie geniche "Down syndrome critical region 1-like" (DSCR1L) e "Cysteine and tyrosine rich protein 1" (CYYR1), descritte recentemente e ancora poco caratterizzate. 3) Analisi funzionale delle isoforme proteiche derivate da splicing alternativo mediante studio in vitro e impiego di organismi modello. Anche in questo caso saranno studiati con particolare riguardo i membri delle famiglie geniche sopra citate.

Espressione e splicing alternativo dei geni del cromosoma 21 umano

STRIPPOLI, PIERLUIGI
2005

Abstract

Lo scopo di questa ricerca è la analisi bioinformatica e genetico-molecolare della espressione e dello splicing alternativo dei geni del cromosoma umano 21 (HC21), per comprendere il ruolo dei loro prodotti nella patogenesi della Sindrome di Down (DS). Lo splicing alternativo consiste nella produzione di differenti isoforme di mRNA a partire dallo stesso locus genico, e ha come conseguenza frequente la produzione di proteine strutturalmente e funzionalmente diverse codificate dallo stesso gene. In questo modo la medesima informazione genetica può essere espressa in modalità differenti, con un grande arricchimento della capacità codificante effettiva del genoma. Ricerche svolte negli ultimi anni hanno dimostrato che lo splicing alternativo è un fenomeno molto comune nei geni del genoma umano e in generale nei genomi dei vertebrati, può essere filogeneticamente conservato, è regolato in modo fine e le sue alterazioni sono correlate a svariate patologie. Poiché le differenze tra le varie forme di mRNA prodotte con questo meccanismo possono essere anche molto piccole, si rendono necessarie tecniche basate su una prima elaborazione bioinformatica della struttura delle isoforme e su una successiva analisi in vitro mediante ibridazione o amplificazione progettate in modo specifico per ciascuna isoforma. L'identificazione e l'analisi di tutti i geni di HC21 è al presente al centro dell'interesse negli studi volti a comprendere la patogenesi della DS, e include il problema di una revisione sistematica della modalità di espressione alternativa di tali geni. Gli obiettivi principali della ricerca sono: 1) Identificazione e caratterizzazione sistematica di isoforme di mRNA derivate da splicing alternativo di geni localizzati su HC21. 2) Studio della espressione differenziale delle isoforme di mRNA derivate da splicing alternativo. Saranno studiati con particolare riguardo i membri delle famiglie geniche "Down syndrome critical region 1-like" (DSCR1L) e "Cysteine and tyrosine rich protein 1" (CYYR1), descritte recentemente e ancora poco caratterizzate. 3) Analisi funzionale delle isoforme proteiche derivate da splicing alternativo mediante studio in vitro e impiego di organismi modello. Anche in questo caso saranno studiati con particolare riguardo i membri delle famiglie geniche sopra citate.
P. Strippoli
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