L’osteoartrosi (OA) è una malattia degenerativa caratterizzata dalla distruzione della cartilagine articolare. Citochine e fattori di crescita sono coinvolti nella regolazione della sintesi e della degradazione della matrice cartilaginea. E’ dimostrato che l’interleuchina (IL)-1β e il tumor necrosis factor (TNF)α possono causare l’inibizione della sintesi e l’aumento della degradazione dei proteoglicani della matrice, mentre l’IL-4, l’IL-10 e l’IL-13 possono prevenire e annullare la degradazione cartilaginea. Le citochine con attività anti-infiammatoria o anabolica rivestono quindi una importanza fondamentale poiché parte di un delicato equilibrio che determina le caratteristiche della matrice cartilaginea in condizioni normali. Se nelle fasi iniziali della malattia, i condrociti subiscono modificazioni fenotipiche e funzionali per tentare di contrastare il processo infiammatorio, nelle fasi avanzate tali tentativi risultano inefficaci. Evidentemente, i sistemi normalmente preposti al controllo dei processi degenerativi, sono nell’OA alterati o insufficienti. Tale stato funzionale potrebbe riflettere una alterazione delle citochine anti-infiammatorie, e/o dei rispettivi recettori, a livello genico. Infatti, l’OA mostra evidenti influenze genetiche, visto che le forme idiopatiche si presentano in cluster familiari. Sulla base di queste evidenze, si intende quindi valutare i sistemi anti-infiammatori nella malattia correlando mutazioni geniche con effetti funzionali. In particolare, si intende valutare la distribuzione allelica di polimorfismi presenti nei geni che codificano per: IL-4/IL-4R, IL-10/IL-10R, e IL-13. Dati preliminari ottenuti in uno studio pilota condotto da una delle Unità di Ricerca coinvolte in questo progetto, e dati di recente pubblicazione, hanno mostrato, infatti, una associazione tra polimorfismi nel gene IL-4R e l’OA. Questi dati verranno confermati in una casistica più ampia, e corredati da studi di tipo funzionale che verteranno sul sistema IL-4/IL-4R, sulla base di due principali evidenze Innanzitutto, uno dei polimorfismi parte dello studio genetico, IL-4R+1902A/G, causa un cambio da glutamina ad arginina in posizione 576 (Q576R) nella porzione intra-citoplasmatica dell’IL-4R, alterando la conformazione del recettore in corrispondenza dei siti di legame per le molecole di trasduzione del segnale ed inoltre, alcune evidenze sperimentali sottolineano il ruolo dell’IL-4 nella risposta condrocitaria agli stimoli meccanici. I condrociti provenienti da cartilagine osteoartrosica dimostrano una capacità di risposta alterata se sottoposti a stress meccanico, e quindi sembrano insensibili all’effetto anabolico indotto dal sistema IL-4/IL-4R. Sarà quindi valutata la capacità del sistema IL-4/IL-4R di contrastare l’effetto delle citochine pro-infiammatorie nei confronti della degradazione cartilaginea ed esplicare effetto protettivo sui condrociti. I dati di tipo funzionale saranno a posteriori analizzati sulla base della distribuzione allelica del polimorfismo funzionale di IL-4R Q576R. Infine, nei soggetti definiti dal punto di vista della distribuzione allelica di questo polimorfismo, si valuteranno le conseguenze funzionali della sostituzione aminoacidica sulla capacità dell’IL-4R di attivare le diverse vie di trasduzione del segnale, sia a livello delle diverse molecole coinvolte, sia a livello degli effetti biologici normalmente indotti dal legame ligando/recettore.
R. Meliconi (2006). Polimorfismi funzionali delle citochine e loro recettori e danno cartilagineo nell'osteoartrite.
Polimorfismi funzionali delle citochine e loro recettori e danno cartilagineo nell'osteoartrite
MELICONI, RICCARDO
2006
Abstract
L’osteoartrosi (OA) è una malattia degenerativa caratterizzata dalla distruzione della cartilagine articolare. Citochine e fattori di crescita sono coinvolti nella regolazione della sintesi e della degradazione della matrice cartilaginea. E’ dimostrato che l’interleuchina (IL)-1β e il tumor necrosis factor (TNF)α possono causare l’inibizione della sintesi e l’aumento della degradazione dei proteoglicani della matrice, mentre l’IL-4, l’IL-10 e l’IL-13 possono prevenire e annullare la degradazione cartilaginea. Le citochine con attività anti-infiammatoria o anabolica rivestono quindi una importanza fondamentale poiché parte di un delicato equilibrio che determina le caratteristiche della matrice cartilaginea in condizioni normali. Se nelle fasi iniziali della malattia, i condrociti subiscono modificazioni fenotipiche e funzionali per tentare di contrastare il processo infiammatorio, nelle fasi avanzate tali tentativi risultano inefficaci. Evidentemente, i sistemi normalmente preposti al controllo dei processi degenerativi, sono nell’OA alterati o insufficienti. Tale stato funzionale potrebbe riflettere una alterazione delle citochine anti-infiammatorie, e/o dei rispettivi recettori, a livello genico. Infatti, l’OA mostra evidenti influenze genetiche, visto che le forme idiopatiche si presentano in cluster familiari. Sulla base di queste evidenze, si intende quindi valutare i sistemi anti-infiammatori nella malattia correlando mutazioni geniche con effetti funzionali. In particolare, si intende valutare la distribuzione allelica di polimorfismi presenti nei geni che codificano per: IL-4/IL-4R, IL-10/IL-10R, e IL-13. Dati preliminari ottenuti in uno studio pilota condotto da una delle Unità di Ricerca coinvolte in questo progetto, e dati di recente pubblicazione, hanno mostrato, infatti, una associazione tra polimorfismi nel gene IL-4R e l’OA. Questi dati verranno confermati in una casistica più ampia, e corredati da studi di tipo funzionale che verteranno sul sistema IL-4/IL-4R, sulla base di due principali evidenze Innanzitutto, uno dei polimorfismi parte dello studio genetico, IL-4R+1902A/G, causa un cambio da glutamina ad arginina in posizione 576 (Q576R) nella porzione intra-citoplasmatica dell’IL-4R, alterando la conformazione del recettore in corrispondenza dei siti di legame per le molecole di trasduzione del segnale ed inoltre, alcune evidenze sperimentali sottolineano il ruolo dell’IL-4 nella risposta condrocitaria agli stimoli meccanici. I condrociti provenienti da cartilagine osteoartrosica dimostrano una capacità di risposta alterata se sottoposti a stress meccanico, e quindi sembrano insensibili all’effetto anabolico indotto dal sistema IL-4/IL-4R. Sarà quindi valutata la capacità del sistema IL-4/IL-4R di contrastare l’effetto delle citochine pro-infiammatorie nei confronti della degradazione cartilaginea ed esplicare effetto protettivo sui condrociti. I dati di tipo funzionale saranno a posteriori analizzati sulla base della distribuzione allelica del polimorfismo funzionale di IL-4R Q576R. Infine, nei soggetti definiti dal punto di vista della distribuzione allelica di questo polimorfismo, si valuteranno le conseguenze funzionali della sostituzione aminoacidica sulla capacità dell’IL-4R di attivare le diverse vie di trasduzione del segnale, sia a livello delle diverse molecole coinvolte, sia a livello degli effetti biologici normalmente indotti dal legame ligando/recettore.I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
