Introduzione. Il profilo di sicurezza dei glitazoni, rosiglitazone e pioglitazone, è attualmente sotto indagine da parte delle agenzie regolatorie internazionali, FDA ed EMA. Diversi studi successivi alla loro commercializzazione hanno fatto emergere possibili associazioni tra questi farmaci e reazioni avverse gravi. Nel giugno 2007 Nissen ha pubblicato una metanalisi che evidenziava un aumento di eventi cardiovascolari per il rosiglitazone, rischio confermato da studi successivi. Altri studi clinici suggeriscono possibili associazioni anche con danni oculari e ossei. Il presente studio ha l'obiettivo di delineare il profilo di sicurezza dei glitazoni per ciò che riguarda l'infarto miocardico, l'edema maculare e il rischio di fratture, mediante l'analisi delle segnalazioni spontanee presenti nel database FDA_AERS (Adverse Event Reporting System). Metodi. Sono state raccolte tutte le segnalazioni spontanee di reazioni avverse (Adverse Drug Reaction - ADR) da farmaci antidiabetici presenti nel database FDA_AERS da gennaio 2005 a dicembre 2008. I dati sono stati sottoposti a procedure di data cleaning semiautomatiche, per eliminare i duplicati e i record multipli. L'associazione farmaco-reazione è stata analizzata mediante il metodo del caso/non-caso. I casi sono rappresentati dalle segnalazioni in cui i glitazoni sono associati alla specifica reazione, classificata secondo la terminologia MedDRA, mentre i non-casi sono costituiti dalle segnalazioni della stessa reazione associata a farmaci antidiabetici diversi dai glitazoni. L'associazione farmaco-razione è stata analizzata calcolando il Reporting Odds Ratio (ROR) che identifica una disproporzionalità tra il farmaco oggetto dell'analisi e gli altri farmaci antidiabetici. L'analisi è stata eseguita sia per classi di farmaci antidiabetici, sia per singolo principio attivo. Infine, allo scopo di valutare il possibile pubblication bias sull'incidenza di segnalazione l'analisi è stata effettuata anche per singolo trimestre. Risultati. Sono state raccolte 77.669 segnalazioni di ADR da antidiabetici, corrispondenti a 301.950 coppie farmaco-reazione. Queste riguardavano principalmente biguanidi (26%), seguite da sulfaniluree (22%), exenatide (18%) e glitazoni (16%). I glitazoni hanno mostrato una disproporzionalità significativa per l'infarto miocardico (ROR 4,71 IC95% 4,40-5,05), per l'edema maculare (3,88; 2,79-5,39) e per le fratture (1,73; 1,53-1,96). Considerando i due glitazoni separatamente, il solo rosiglitazone è risultato associato all'infarto del miocardio (7,86; 7,34-8,34) e all'edema maculare (5,55; 3,94-7,79), mentre il pioglitazone al rischio di fratture (2,00; 1,70-2,35) in particolare al livello degli arti e del bacino. L'analisi del trend temporale per l'ROR dell'infarto miocardico evidenzia che già nel periodo gennaio-marzo2005 il valore di ROR era statisticamente significativo (3,13; 2,38-4,10), per poi raggiungere un picco nel periodo ottobre-dicembre 2007 (8,71; 6,02-12,90). Conclusioni. Lo studio ha confermato, tramite l'analisi delle segnalazioni spontanee, il rischio di infarto miocardico, di edema maculare e di fratture per il glitazoni rispetto agli altri farmaci antidiabetici. Inoltre, è stata evidenziata un'ampia differenza tra rosiglitazone e pioglitazone, il primo associato a infarto miocardico ed edema maculare, mentre il secondo al rischio di fratture. L'analisi del trend temporale mostra come l'impiego dei dati di segnalazioni spontanee può generare segnali di farmacovigilanza precoci, in quanto l'infarto miocardico presentava un segnale di disproporzionalità ben prima della pubblicazione della metanalisi di Nissen del 2007. I risultati del presente studio contribuiscono a delineare il profilo di rischio dei glitazoni e a sottolineare le differenze esistenti tra i due principi attivi; informazioni fondamentali per consentire alle agenzie regolatorie di rivalutare il rapporto rischio/beneficio di questi farmaci.

Infarto del miocardio, edema maculare e fratture associate ai glitazoni: analisi del database di segnalazione spontanea FDA_AERS

PICCINNI, CARLO;MOTOLA, DOMENICO;BIAGI, CHIARA;RASCHI, EMANUEL;MARCHESINI REGGIANI, GIULIO;POLUZZI, ELISABETTA
2010

Abstract

Introduzione. Il profilo di sicurezza dei glitazoni, rosiglitazone e pioglitazone, è attualmente sotto indagine da parte delle agenzie regolatorie internazionali, FDA ed EMA. Diversi studi successivi alla loro commercializzazione hanno fatto emergere possibili associazioni tra questi farmaci e reazioni avverse gravi. Nel giugno 2007 Nissen ha pubblicato una metanalisi che evidenziava un aumento di eventi cardiovascolari per il rosiglitazone, rischio confermato da studi successivi. Altri studi clinici suggeriscono possibili associazioni anche con danni oculari e ossei. Il presente studio ha l'obiettivo di delineare il profilo di sicurezza dei glitazoni per ciò che riguarda l'infarto miocardico, l'edema maculare e il rischio di fratture, mediante l'analisi delle segnalazioni spontanee presenti nel database FDA_AERS (Adverse Event Reporting System). Metodi. Sono state raccolte tutte le segnalazioni spontanee di reazioni avverse (Adverse Drug Reaction - ADR) da farmaci antidiabetici presenti nel database FDA_AERS da gennaio 2005 a dicembre 2008. I dati sono stati sottoposti a procedure di data cleaning semiautomatiche, per eliminare i duplicati e i record multipli. L'associazione farmaco-reazione è stata analizzata mediante il metodo del caso/non-caso. I casi sono rappresentati dalle segnalazioni in cui i glitazoni sono associati alla specifica reazione, classificata secondo la terminologia MedDRA, mentre i non-casi sono costituiti dalle segnalazioni della stessa reazione associata a farmaci antidiabetici diversi dai glitazoni. L'associazione farmaco-razione è stata analizzata calcolando il Reporting Odds Ratio (ROR) che identifica una disproporzionalità tra il farmaco oggetto dell'analisi e gli altri farmaci antidiabetici. L'analisi è stata eseguita sia per classi di farmaci antidiabetici, sia per singolo principio attivo. Infine, allo scopo di valutare il possibile pubblication bias sull'incidenza di segnalazione l'analisi è stata effettuata anche per singolo trimestre. Risultati. Sono state raccolte 77.669 segnalazioni di ADR da antidiabetici, corrispondenti a 301.950 coppie farmaco-reazione. Queste riguardavano principalmente biguanidi (26%), seguite da sulfaniluree (22%), exenatide (18%) e glitazoni (16%). I glitazoni hanno mostrato una disproporzionalità significativa per l'infarto miocardico (ROR 4,71 IC95% 4,40-5,05), per l'edema maculare (3,88; 2,79-5,39) e per le fratture (1,73; 1,53-1,96). Considerando i due glitazoni separatamente, il solo rosiglitazone è risultato associato all'infarto del miocardio (7,86; 7,34-8,34) e all'edema maculare (5,55; 3,94-7,79), mentre il pioglitazone al rischio di fratture (2,00; 1,70-2,35) in particolare al livello degli arti e del bacino. L'analisi del trend temporale per l'ROR dell'infarto miocardico evidenzia che già nel periodo gennaio-marzo2005 il valore di ROR era statisticamente significativo (3,13; 2,38-4,10), per poi raggiungere un picco nel periodo ottobre-dicembre 2007 (8,71; 6,02-12,90). Conclusioni. Lo studio ha confermato, tramite l'analisi delle segnalazioni spontanee, il rischio di infarto miocardico, di edema maculare e di fratture per il glitazoni rispetto agli altri farmaci antidiabetici. Inoltre, è stata evidenziata un'ampia differenza tra rosiglitazone e pioglitazone, il primo associato a infarto miocardico ed edema maculare, mentre il secondo al rischio di fratture. L'analisi del trend temporale mostra come l'impiego dei dati di segnalazioni spontanee può generare segnali di farmacovigilanza precoci, in quanto l'infarto miocardico presentava un segnale di disproporzionalità ben prima della pubblicazione della metanalisi di Nissen del 2007. I risultati del presente studio contribuiscono a delineare il profilo di rischio dei glitazoni e a sottolineare le differenze esistenti tra i due principi attivi; informazioni fondamentali per consentire alle agenzie regolatorie di rivalutare il rapporto rischio/beneficio di questi farmaci.
Riassunti
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27
Piccinni C.; Motola D.; Biagi C.; Raschi E.; Marra A.; Marchesini G.; Poluzzi E.
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