Il progetto è rivolto allo studio della correlazione tra infiammazione cronica e sviluppo di tumori e angiogenesi, attraverso l’utilizzo di molecole attive verso i recettori integrinici. Le integrine sono una famiglia di oltre 24 tipi diversi di recettori posti sulla superficie cellulare che mediano l'interazione delle cellule con le proteine della matrice extracellulare, e regolano sopravvivenza, proliferazione, differenziamento e migrazione delle cellule. Le integrine sono legate anche a gravi patologie, in particolare all’angiogenesi, cioè la formazione di nuovi vasi sanguigni, un processo fondamentale per la crescita tumorale, le metastasi, la retinopatia diabetica, e i processi infiammatori cronici. Le integrine di tipo alfavbeta3 e alfa5beta1 svolgono il ruolo più significativo nell’angiogenesi, sono sovra-espresse su diversi tumori altamente invasivi, e sono legate tra loro da un fenomeno di intercomunicazione (cross-talking) grazie al quale il recettore alfa5beta1 regola l'attività del recettore alfavbeta3. Molto di recente è stata messa in luce la intercorrelazione tra le integrine alfavbeta3/alfa5beta1 e l'integrina alfa4beta1, che svolge un ruolo fondamentale nei processi infiammatori. Il rapporto tra infiammazione cronica e tumore è sempre più evidente, e si sospetta che l'infiammazione promuova l'attivazione del processo angiogenetico. L'integrina alfa4beta1 è coinvolta nella adesione e nel trasporto dei linfociti durante i fenomeni infiammatori, attraverso il legame con VCAM-1, un membro della famiglia delle immunoglobuline. Inoltre studi recenti hanno mostrato che questa integrina è espressa nei nuovi vasi sanguigni creati dal tumore, e che antagonisti di questo recettore bloccano l'angiogenesi e la crescita dei tumori. Questo recettore è risultato essere anche coinvolto nel reclutamento di "progenitori", ovvero cellule multipotenti derivate direttamente dalle cellule staminali del midollo osseo, nella formazione di nuovi vasi sanguigni tumorali. Le evidenze suggeriscono che la soppressione di questo meccanismo di reclutamento possa rappresentare un utile approccio supplementare per la inibizione della angiogenesi e della crescita dei tumori. Il nostro progetto è rivolto alla sintesi di nuovi ligandi antagonisti di integrine alfa4beta1 e antagonisti multipli delle integrine alfavbeta3/alfa5beta1/alfa4beta1 per la soppressione dell’infiammazione cronica e per lo studio biochimico e farmacologico del cross-talking tra integrine alfa4beta1 e le integrine alfavbeta3/alfa5beta1 nei processi tumorali indotti dall’infiammazione. Molecole che abbiano come bersaglio queste integrine possono risultare utili nelle terapie antitumorali. Allo stato attuale, sono noti dati strutturali completi solo per il recettore alfavbeta3, mentre i per i recettori alfa5beta1 e alfa4beta1 sono disponibili solo dei modelli virtuali parziali del sito di legame. Per questo motivo intendiamo progettare molecole capaci di inibire la funzione di integrine alfa4beta1 partendo da nuovi modelli di integrine più completi. I modelli consentiranno di studiare l’interazione tra i plausibili ligandi e il recettore alfa4beta1 e saranno utili per il design di nuove molecole altamente attive. Per poter validare i modelli virtuali di recettori, intendiamo incrociare i dati computazionali derivati dal modello con i dati sperimentali di affinità derivati da un set di molecole di prova di sintesi. Una volta validato il modello, si procederà alla simulazione delle migliori caratteristiche strutturali e tri-dimensionali di nuovi ligandi. Le informazioni ottenute saranno analizzate e utilizzate per la progettazione di una seconda generazione di composti. La realizzazione di ampie librerie di composti verrà realizzata mediante combinatorial chemistry mediante sintetizzatori automatici. La valutazione biochimica e farmacologica permetterà di selezionare i composti migliori e di valutare la correlazione tra infiammazione e svilu...

Inibitori dei processi infiammatori cronici connessi allo sviluppo di tumori (Inhibitors of the chronic inflammatory processes connected to tumor development)

GENTILUCCI, LUCA
2013

Abstract

Il progetto è rivolto allo studio della correlazione tra infiammazione cronica e sviluppo di tumori e angiogenesi, attraverso l’utilizzo di molecole attive verso i recettori integrinici. Le integrine sono una famiglia di oltre 24 tipi diversi di recettori posti sulla superficie cellulare che mediano l'interazione delle cellule con le proteine della matrice extracellulare, e regolano sopravvivenza, proliferazione, differenziamento e migrazione delle cellule. Le integrine sono legate anche a gravi patologie, in particolare all’angiogenesi, cioè la formazione di nuovi vasi sanguigni, un processo fondamentale per la crescita tumorale, le metastasi, la retinopatia diabetica, e i processi infiammatori cronici. Le integrine di tipo alfavbeta3 e alfa5beta1 svolgono il ruolo più significativo nell’angiogenesi, sono sovra-espresse su diversi tumori altamente invasivi, e sono legate tra loro da un fenomeno di intercomunicazione (cross-talking) grazie al quale il recettore alfa5beta1 regola l'attività del recettore alfavbeta3. Molto di recente è stata messa in luce la intercorrelazione tra le integrine alfavbeta3/alfa5beta1 e l'integrina alfa4beta1, che svolge un ruolo fondamentale nei processi infiammatori. Il rapporto tra infiammazione cronica e tumore è sempre più evidente, e si sospetta che l'infiammazione promuova l'attivazione del processo angiogenetico. L'integrina alfa4beta1 è coinvolta nella adesione e nel trasporto dei linfociti durante i fenomeni infiammatori, attraverso il legame con VCAM-1, un membro della famiglia delle immunoglobuline. Inoltre studi recenti hanno mostrato che questa integrina è espressa nei nuovi vasi sanguigni creati dal tumore, e che antagonisti di questo recettore bloccano l'angiogenesi e la crescita dei tumori. Questo recettore è risultato essere anche coinvolto nel reclutamento di "progenitori", ovvero cellule multipotenti derivate direttamente dalle cellule staminali del midollo osseo, nella formazione di nuovi vasi sanguigni tumorali. Le evidenze suggeriscono che la soppressione di questo meccanismo di reclutamento possa rappresentare un utile approccio supplementare per la inibizione della angiogenesi e della crescita dei tumori. Il nostro progetto è rivolto alla sintesi di nuovi ligandi antagonisti di integrine alfa4beta1 e antagonisti multipli delle integrine alfavbeta3/alfa5beta1/alfa4beta1 per la soppressione dell’infiammazione cronica e per lo studio biochimico e farmacologico del cross-talking tra integrine alfa4beta1 e le integrine alfavbeta3/alfa5beta1 nei processi tumorali indotti dall’infiammazione. Molecole che abbiano come bersaglio queste integrine possono risultare utili nelle terapie antitumorali. Allo stato attuale, sono noti dati strutturali completi solo per il recettore alfavbeta3, mentre i per i recettori alfa5beta1 e alfa4beta1 sono disponibili solo dei modelli virtuali parziali del sito di legame. Per questo motivo intendiamo progettare molecole capaci di inibire la funzione di integrine alfa4beta1 partendo da nuovi modelli di integrine più completi. I modelli consentiranno di studiare l’interazione tra i plausibili ligandi e il recettore alfa4beta1 e saranno utili per il design di nuove molecole altamente attive. Per poter validare i modelli virtuali di recettori, intendiamo incrociare i dati computazionali derivati dal modello con i dati sperimentali di affinità derivati da un set di molecole di prova di sintesi. Una volta validato il modello, si procederà alla simulazione delle migliori caratteristiche strutturali e tri-dimensionali di nuovi ligandi. Le informazioni ottenute saranno analizzate e utilizzate per la progettazione di una seconda generazione di composti. La realizzazione di ampie librerie di composti verrà realizzata mediante combinatorial chemistry mediante sintetizzatori automatici. La valutazione biochimica e farmacologica permetterà di selezionare i composti migliori e di valutare la correlazione tra infiammazione e svilu...
2013
2011
L. Gentilucci
File in questo prodotto:
Eventuali allegati, non sono esposti

I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.

Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/11585/99568
 Attenzione

Attenzione! I dati visualizzati non sono stati sottoposti a validazione da parte dell'ateneo

Citazioni
  • ???jsp.display-item.citation.pmc??? ND
  • Scopus ND
  • ???jsp.display-item.citation.isi??? ND
social impact