Studio del gene CYP21A2 in una casistica del centro-nord Italia con deficit di 21-idrossialasi nella fascia di sovrapposizione tra eterozigote e forma non classica (17-OH-progesterone dopo stimolo: 24-76 nmol/L) al fine di individuare nuove mutazioni del gene associate a tale condizione; studio funzionale, confronto con i risultati ottenuti in una casisitica Siciliana e ricerca di indicatori per la necessità di terapia

La forma non classica dell'iperplasia surrenale congenita (ISC) da deficit di 21-idrossilasi (21OHD) è uno dei difetti più comuni della steroidogenesi surrenalica. E' causato da mutazioni nel gene CYP21A2 ed è trasmesso in maniera autosomica recessiva. Poiché il numero di mutazioni che può causare un deficit enzimatico nella 21-idrossilasi è elevato, l'"eterozigosi composta" è la condizione genotipica più frequente come causa della malattia (circa 70%). Nelle forme non classiche il genotipo è una combinazione di mutazioni che determinano un difetto lieve in un allele (>20% di attività enzimatica) ed un difetto completo (<2%), severo (3-5%) o lieve (>20%) di attività enzimatica nel secondo allele. I pazienti con forma non classica, portatori in entrambi gli alleli di mutazioni del gene CYP21A2, possono sia manifestare vari segni di iperandrogenismo durante l'infanzia, l'adolescenza o l'età adulta, sia rimanere asintomatici. Le manifestazioni cliniche comprendono pubarca precoce, crescita accelerata con età ossea avanzata, irsutismo, acne, irregolarità mestruali ed infertilità. Non vi è accordo nel ritenere anche i soggetti eterozigoti (cioè i portatori di una mutazione del gene CYP21A2 in uno dei due alleli) come a rischio per manifestare sintomi di iperandrogenismo. Infatti, vi sono numerosi studi che mettono in relazione lo stato di eterozigosi per il deficit di 21-idrossilasi con la presenza di una sintomatologia simile alle forme non classiche, mentre altri studi non confermano tale maggior rischio rispetto a quello atteso nella popolazione generale. Un fattore confondente in questo tipo di valutazioni, soprattutto in studi più datati, è dato dalla mancanza di un'analisi completa del gene CYP21A2, spesso limitata allo screening delle mutazioni più comuni. Nelle due decadi passate, il metodo più pratico per la diagnosi della forma non classica di deficit di 21-idrossilasi e l'identificazione dei portatori eterozigoti era fondato su una scala di valori di riferimento costituita dalle concentrazioni di 17-OH-Progesterone dopo stimolo con ACTH. Tuttavia queste concentrazioni mostrano una significativa sovrapposizione sia tra portatori e popolazione normale (nessun allele mutato) che tra portatori e forme non classiche. L'analisi del gene permette una maggiore accuratezza nella discriminazione tra queste condizioni, ma anche in questo caso esistono -a) individui in cui è rilevabile una sola mutazione nel genotipo pur in presenza di un risultato dell' ACTH test sospetto per forma non classica; -b)soggetti con un allele con mutazione nota ed uno in cui si sono riscontrate solo variazioni di sequenza, spesso nelle regioni non codificanti (talvolta interpretate come polimorfismi), che invece possono costituire mutazioni potenzialmente "causative", ancorchè con perdita molto lieve di attività enzimatica. Mutazioni di questo tipo sono state identificate nei Centri di Bologna e Messina (es. mutazione P482S; circa 72% di attività residua)e già descritte in precedenti lavori. Robins et al., inoltre, hanno segnalato presenza di segni clinici (pubarca precoce e avanzamento dell'età ossea) in una paziente eterozigote per una mutazione con attività enzimatica residua tra 76-80%.